Iperimmunoglobulinemia D con sindrome da febbre periodica

Cos'è l'iperimmunoglobulinemia D con periodi febbre sindrome?

L'iperimmunoglobulinemia D con sindrome da febbre periodica (MIM 260920) è più comunemente nota come sindrome da iper-IgD o HIDS. È un raro ereditato autoinfiammatorio sindrome che si presenta con ricorrente episodi di febbre, pelle eruzione, dolore addominale, mal di testa e ingrossamento linfa ghiandole che iniziano nell'infanzia.

L'aciduria mevalonica è una grave variante della HIDS.

Chi ha la HIDS e perché?

La HIDS è identificata principalmente nelle popolazioni di due aree dell'Europa settentrionale, i Paesi Bassi (più di 50% di casi) e la Francia settentrionale. Tuttavia, sono stati segnalati circa 200 casi in vari gruppi etnici.

I sintomi di HIDS di solito iniziano prima di un anno di età con il mediano l'età di esordio è di 6 mesi. Tuttavia, fare la diagnosi è difficile e spesso può richiedere molti anni.

HIDS viene ereditato come a autosomica condizione recessiva, cioè due copie del difetto gene sono ereditati, uno da ciascuno inalterato vettore genitori.

Molecolare biologia e genetica

Il gene MVK coinvolto nell'HIDS si trova in cromosoma 12 (12q24) e produce il file enzima mevalonato chinasi. Mutazioni in questo gene sono stati riportati nel 75% dei casi tipici. V377I è la malattia più comune correlata mutazione segnalato. Nella HIDS, le mutazioni genetiche comportano una ridotta attività enzimatica, circa 5-10% del normale. L'aciduria mevalonica è una forma più grave e fatale di questa carenza in cui l'attività enzimatica è praticamente impercettibile. (guarda giù)

L'enzima mevalonato chinasi è coinvolto nella via isoprenoide di colesterolo biosintesi. La carenza di enzimi provoca un accumulo di acido mevalonico e un aumento interleuchina 1.

Caratteristiche cliniche di HIDS

il acuto febbrile Gli episodi di HIDS iniziano durante l'infanzia. Le caratteristiche cliniche sono:

• febbre
• non migratorio maculopapulare acne
• mal di testa
• doloroso ingrandito linfonodi nel collo
• dolore addominale e articolare.

Gli attacchi durano fino a una settimana, più a lungo di quelli di famiglia Febbre mediterranea. Quale può ripetere ogni 1-2 mesi.

Le caratteristiche degli episodi acuti ricorrenti di HIDS sono descritte nella tabella seguente.

Cutaneo segni di HIDS

L'eruzione cutanea colpisce fino a 80% nei pazienti. Varie pelli eruzioni o eruzioni sono stati descritti in questa sindrome e questi si risolvono lentamente una volta che l'episodio febbrile si risolve.

Le eruzioni cutanee osservate in HIDS sono spesso descritte come segue:

• piccoli punti piattimacule)
• protuberanze in rilievo (piccole papule o più vecchio noduli)
• eruzione cutanea simile al morbillomorbilliform)
• eruzione cutanea simile ad alveareorticaria).

Le presentazioni cutanee meno comuni o rare includono:

• Henoch-Schönlein viola
• eritema elevatum diutinum
• petecchie (piccoli sanguinamenti o macchie viola)
• eritema intricato.

Orale e / o vaginale aphthous ulcere influenzare 50% nei pazienti.

Cosa fa scattare gli attacchi?

Gli episodi acuti possono essere innescati da:

• Vaccini: più di 50% riportano almeno un episodio infantile dopo la vaccinazione
• Infezione
• Stress fisico ed emotivo
• Trauma, compresa la chirurgia

Qual è il probabile esito per i pazienti?

C'è una tendenza a migliorare con l'età, con attacchi meno frequenti e meno gravi in età adulta. Tra gli episodi, la salute è normale.

Un piccolo sottogruppo di pazienti affetti sviluppare neurologico anomalie in età adulta, simile all'aciduria mevalonica (vedi sotto).

A differenza della familiare febbre mediterranea, amiloidosi visto raramente in HIDS, che colpisce meno di 3%.

L'aspettativa di vita è generalmente normale, tuttavia questo può essere influenzato da renale fallimento dovuto ad amiloidosi o grave infezioni.

Come viene diagnosticata la HIDS?

Gli attacchi febbrili affilati ricorrenti caratteristici senza un'infezione chiara o autoimmune causa, suggerisce la necessità di indagini.

Criteri clinici

Oltre agli attacchi febbrili sopra descritti, i criteri diagnostici clinici dovrebbero includere:

• Esordio prima dei 5 anni
• Gli episodi durano meno di 14 giorni

Le mutazioni del gene MVK sono improbabili se queste caratteristiche non sono presenti.

Livelli di IgD

Livelli elevati di IgD possono essere riscontrati in molti, ma non in tutti, i pazienti, in particolare i bambini sotto i 3 anni di età. I livelli aumentano non solo durante un attacco ma tra gli attacchi. Aumenti dei livelli di IgD possono verificarsi in altre sindromi febbrili periodiche come la febbre mediterranea familiare e le TRAPS e altre cronica infiammatorio condizioni, quindi dovrebbe essere interpretato con cautela.

Altri test utili

Gli acidi organici nelle urine misurati durante un attacco acuto di solito mostrano livelli elevati di acido mevalonico.

Durante un attacco, si verificano anche aumenti della conta dei globuli bianchi (leucocitosi), eritrociti velocità di sedimentazione (ESR), C-reattivo proteina (CRP) e siero amiloide A (SAA). Anche i livelli sierici di IgA possono aumentare.

I test radiometrici possono dimostrare una ridotta attività del mevalonato chinasi nei globuli bianchi o nelle colture fibroblasti.

Pelle biopsia può mostrare un leggero vasculite che può estendersi profondamente. I cambiamenti possono assomigliare alla malattia di Sweet o alla cellulite.

DNA analisi

L'analisi del DNA che mostra due mutazioni legate alla malattia nel gene MVK viene utilizzata per confermare la diagnosi di HIDS. Nella maggior parte dei casi, il paziente ha due diverse mutazioni, chiamate composto eterozigosi.

Trattamento HIDS

Molti trattamenti sono stati provati nella HIDS, nessuno con un successo costante:

• Colchicina: generalmente non utile, sebbene ci siano casi clinici del suo uso riuscito.
• Non steroideo antinfiammatorio le drogheFANS)
• Statine, come la simvastatina, inibire HMGCoA-reduttasi che riduce la produzione di acido mevalonico
• Sistemico corticosteroidi - una singola dose all'inizio di un attacco può ridurre la gravità e la durata (1 mg / kg)
• Dapsone
• Ciclosporina
• Talidomide
• Endovenosa immunoglobuline (IVIG)
• Agenti biologici, incluso anakinra (interleuchina-1 ricevitore antagonista) ed etanercept (tumore necrosi fattore alfa inibitore) è stato segnalato per ridurre la frequenza e / o la gravità degli attacchi in un 80%. Tuttavia, ci sono stati anche casi in cui questi agenti hanno una frequenza aumentata e / o attacchi prolungati.

Aciduria mevalonica

L'aciduria mevalonica (MIM 610377) coinvolge lo stesso gene e enzima dell'HIDS, tuttavia la conseguente carenza enzimatica è praticamente completa. La condizione è anche chiamata deficit di mevalonato chinasi. Le mutazioni genetiche finora identificate sono state trova a un'estremità dell'enzima. L'aciduria mevalonica provoca neurologico effetti che derivano principalmente a causa del colesterolo inadeguato, necessario per il cervello e nervo sviluppo.

I pazienti con aciduria mevalonica sperimentano gli stessi episodi febbrili della HIDS, ma si sviluppano anche in profondità evolutivo ritardo, retina distrofia (difetti visivi) e cascate, viso morbido deformitàe ingrossamento del fegato / milza. I meno colpiti hanno ritardo mentale, ritardo della crescita, progressivo atassia cerebellare (instabilità) e anemia. Nell'infanzia e nell'adolescenza si sviluppano problemi agli occhi, inclusa la cataratta e uveite. Miopatia (debolezza muscolare) può verificarsi. In quelli gravemente colpiti, l'aciduria mevalonica è solitamente fatale nell'infanzia / infanzia.

In ogni momento vengono rilevati livelli elevati di acido mevalonico nelle urine.

Genetico La consulenza dovrebbe essere fornita alle famiglie con un bambino affetto e prenatale le prove dovrebbero essere prese in considerazione.