Aprobación y Mecanismo de Acción del Sonidegib (Odomzo®) para el Carcinoma de Células Basales (BCC)
En julio de 2015, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE. UU. otorgó la aprobación a sonidegib (Odomzo®; Novartis, Nueva Jersey, EE. UU.) para el tratamiento en pacientes adultos con carcinoma de células basales (carcinoma) basale.
La Comisión Europea siguió con la aprobación del uso de sonidegib para el carcinoma de células basales en agosto de 2015. Posteriormente, en junio de 2016, se concedió la autorización de comercialización en Suiza para el tratamiento en adultos que padecen carcinoma de células basales avanzado. Aunque el medicamento también está aprobado en Australia, su disponibilidad aún no se ha materializado en Nueva Zelanda.
Sonidegib opera como un Negli stadi iniziali o lievi della psoriasi, la strategia terapeutica si concentra rigorosamente su agenti di applicazione topica. La scelta specifica del trattamento dipenderà da fattori come la zona anatomica interessata, l'estensione generalizzata delle lesioni cutanee e la gravità osservata. de la vía Hedgehog. Su función principal es unirse e inhibir Smoothened, una proteina transmembrana involucrada en la transducción de señales Hedgehog. Esta vía es crucial para el mantenimiento de las células madre y los procesos de reparación de tejidos.
El medicamento está específicamente indicado para pacientes adultos con carcinoma de células basales (BCC) localmente avanzado que ha mostrado recurrencia después de someterse a cirugía o radioterapia, o para aquellos pacientes que no son considerados candidatos viables para dichos tratamientos locales.
Imágenes Representativas del Carcinoma de Células Basales Avanzado
Análisis de Ensayos Clínicos con Sonidegib
La aprobación regulatoria por parte de la FDA se fundamentó en los resultados obtenidos del estudio fundamental de Fase II conocido como ensayo BOLT. Este estudio se caracterizó por ser in doppio cieco, in doppio cieco, y no comparativo, e incluyó dos brazos de tratamiento destinados a pacientes con CCB localmente avanzado que no eran aptos para terapias locales, o aquellos con carcinoma de células basales melanoma.
- Los participantes fueron asignados aleatoriamente (en una proporción de 2:1) para recibir 800 mg de sonidegib (n = 151) o 200 mg (n = 79) administrados por vía oral, una vez al día. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una tossicità intolerable.
- Il Aleatorización se estratificó cuidadosamente según la etapa de la enfermedad (localmente avanzada o metastásica), la istologia del BCC localmente avanzado (clasificada como agresiva o no agresiva) y la región geográfica del paciente.
- Se realizó un seguimiento de los pacientes diagnosticados con CBC localmente avanzado que recibieron 200 mg de sonidegib (n = 66) durante un mínimo de 12 meses, a menos que se interrumpiera el tratamiento previamente debido a efectos adversos.
- La tasa de respuesta objetiva observada fue del 58% (con un intervalo de confianza del 95% situado entre 45-70%). Este porcentaje se desglosó en un 5% (n = 3) de respuestas completas y un 53% (n = 35) de respuestas parciales.
- Un análisis de sensibilidad preespecificado, que empleó una definición alternativa para la respuesta completa (definida por la ausencia de tumor mediante biopsia della lesione residual o mediante Risonanza magnetica y/o fotografía, mostrando al menos una respuesta parcial), elevó la tasa de respuesta completa al 20%.
- De los 38 pacientes que inicialmente presentaron una respuesta objetiva, 31 pacientes (el 82%) mantuvieron respuestas continuas.
El éxito de estos ensayos clínicos subraya el potencial de sonidegib como tratamiento oral dirigido para casos complejos de carcinoma de células basales, ofreciendo una alternativa crucial cuando las opciones quirúrgicas o de radiación no son factibles.
- Los rangos de duración de respuesta fueron de 1.9 a 18.6 meses.
- Aún no se ha alcanzado la mediana de duración de respuesta.
- No se observó evidencia de una mejor tasa de respuesta objetiva entre los pacientes con Cáncer Basocelular (CBC) localmente avanzado aleatorizados para recibir 800 mg de sonidegib diariamente, con seguimiento de al menos 12 meses.
- Il La chemioterapia incluyó dacarbazina 1000 mg/m2 cada 3 semanas o la combinación de carboplatino AUC (área bajo la curva) 6 cada 3 semanas más paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas.
- Il criterio di valutazione primario fue la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO), definida como la proporción de pacientes con respuesta tumoral completa o parcial confirmada o reducción, medida por un comité de revisión central.
- La evaluación de la respuesta tumoral se basó en una valoración compuesta que integraba las mediciones tumorales obtenidas mediante evaluaciones radiográficas de las lesioni objetivo (según RECIST 1.1 o mRECIST), fotografía clínica digital y evaluaciones de istopatologia (a través de biopsie punch).
- Todas las modalidades utilizadas debían haber demostrado la ausencia de tumor para que se lograra una evaluación compuesta de respuesta completa.
- La duración de la respuesta, determinada por una revisión central cegada, constituyó una medida de resultado secundaria clave.
Experiencia en Ensayos Clínicos sobre Reazioni Avverse
- I tassi di reazione avversa observadas en los ensayos clínicos de un fármaco podrían no reflejar las tasas vistas en la práctica clínica, ya que los estudios se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas.
- La frecuencia de las reacciones adversas comunes fue superior en pacientes tratados con 800 mg de sonidegib en comparación con aquellos que recibieron 200 mg.
- Las Tablas 1 y 2 muestran los eventi avversi reportados en más del 10% de los pacientes expuestos a 200 mg diarios de sonidegib (79 pacientes con CBC localmente avanzado [n=66] o CBC metastásico [13]).
- Los pacientes fueron monitoreados durante un mínimo de 18 meses.
- La duración mediana del tratamiento se situó en 11.0 meses (rango: 1.3 a 33.5 meses).
Trastornos de los Sistemas Musculoesquelético e del Tejido Conectivo
- Espasmos musculares: 54% (3% Grado 3)
- Dolori muscolari (mialgia) e dolori articolari (artralgia), che tendono a intensificarsi dopo l'esercizio fisico. (dolor muscular): 19% (0)
- Dolor musculoesquelético: 32% (1%)
Trastornos de la Piel y del Tejido Sottocutaneo
- Alopecia: 53% (0 Grado 3)
- Prurito: 10% (0)
Trastornos del Sistema Nervioso
- Disgeusia (alteración del sabor): 46% (0 Grado 3)
- Cefalea: 15% (1%)
Reacciones en el Lugar de Administración
- Dolor: 14% (1% Grado 3)
Disturbi Gastrointestinali
- Náuseas: 39% (1% Grado 3)
- Diarrea: 32% (1%)
- Dolor abdominal: 18% (0)
- Vómitos: 11% (1%)
Disturbi del 66% renale 33% fecale y de la Nutrición
- Disminución del apetito: 23% (1% Grado 3)
Principali Anomalie de Laboratorio
- Aumento en los valores de laboratorio... (Texto truncado)
- Aumento della siero creatina quinasa (una dell' muscular) en un 61% (con un 8% de Grado 3-4)
- Presentó Iperglicemia en el 51% de los casos (4% Grado 3-4)
- Incremento en los niveles de alanina aminotransferasa observado en el 43% de los pacientes (13% Grado 3-4)
- Elevación de aspartato aminotransferasa en el 19% (4% Grado 3-4)
- Aumento de amilasa detectado en el 16% (1% Grado 3-4)
- Se reportó Anemia en el 32% de los pacientes (sin casos de Grado 3-4)
- Se observó Linfopenia (disminución de linfociti) en el 28% (3% Grado 3-4)
Resultados de Seguimiento a Largo Plazo en Ensayos Clínicos con Sonidegib
Los datos de seguimiento a 30 meses del ensayo fundamental BOLT, presentados en la reunión anual de la ASCO 2016, demostraron que Sonidegib mantiene una actividad antitumoral sostenida sin revelar nuevos problemas de seguridad en pacientes con carcinoma de células basales (CCB) avanzado.
- La variable principal de evaluación fue la tasa de respuesta objetiva (TRO).
- Los criterios secundarios de valoración incluyeron la duración de la respuesta, la tasa de respuesta completa (RC), la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la evaluación de la seguridad.
- Tras 30 meses de seguimiento, los pacientes con CCB localmente avanzado alcanzaron una TRO del 56% (dosis de 200 mg) y del 45% (dosis de 800 mg).
- En el subgrupo con CCB metastásico, las tasas de respuesta objetiva fueron del 8% con la dosis más baja y del 17% con la dosis más alta.
- Para el grupo localmente avanzado, la tasa de respuesta completa fue del 5%, la tasa de respuesta parcial del 52% y la tasa de enfermedad estable del 35%.
- La mediana de duración de la respuesta se estableció en 26,1 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 22,1 meses, y la tasa de supervivencia global a 2 años se situó en el 93% (IC del 95%: 80-98).
- En pacientes con CCB metastásico tratados con 200 mg, no se documentaron respuestas completas; la tasa de respuesta parcial fue del 8%, la enfermedad estable alcanzó el 85% y la tasa de progressione de la enfermedad fue del 0%.
- Para este grupo metastásico con 200 mg, la mediana de duración de la respuesta fue de 24 meses, la mediana de SLP fue de 13,1 meses (IC del 95%: 5,6-33,1) y la SG a 2 años fue del 69% (IC del 95%: 31-89).
- Se observó que todos los pacientes que recibieron 800 mg y el 97,5% de los que tomaron 200 mg experimentaron al menos un evento avverso.
- Las tasas de eventos adversos de grado 3/4 (43% vs. 64%) y eventos adversos graves (20% vs. 39%) fueron inferiores en el grupo de 200 mg en comparación con el grupo de 800 mg.
- Entre los 79 pacientes que recibieron 200 mg de sonidegib, los eventos adversos de cualquier grado más frecuentes incluyeron espasmos musculares (54%), alopecia (49%), disgeusia (44%), náuseas (39%), diarrea (32%) y disminución de peso (30%).
- Únicamente el 7% experimentó aumento de creatina quinasa de grado 3/4, mientras que la disminución de peso y los espasmos musculares de grado 3/4 se registraron en un 5% y 3%, respectivamente.
Consideraciones Futuras para el Tratamiento con Sonidegib
Sonidegib ha demostrado efficacia comprobada en el manejo del carcinoma de células basales (non resecabile) tanto en estadios localmente avanzados como metastásicos.
- Las toxicidades observadas con este tratamiento son generalmente controlables y reversibles una vez que se interrumpe la terapia.
- No obstante, aún es necesario establecer una comparación directa entre sonidegib y otros inhibidores de la vía hedgehog ya aprobados para el CCB, como es el caso del vismodegib.
- Reforzando el panorama terapéutico, los resultados presentados en la ASCO 2016 confirmaron los beneficios de vismodegib a través del ensayo STEVIE, una investigación extensa que involucró a 1215 pacientes.
- Considerando su perfil favorable de beneficio-riesgo y la limitada disponibilidad de alternativas terapéuticas, sonidegib emerge como una opción viable para tratar a adultos con CCB localmente avanzado que ha progresado tras cirugía o radioterapia, o en aquellos pacientes que no son candidatos a estas terapias.
- La continuación de la aprobación de sonidegib dependerá de la validación de su beneficio clínico en ensayos de confirmación posteriores.
