Evidencia clave de ensayos clínicos para sonidegib

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Índice de contenidos

Introducción

En julio de 2015, la FDA (Administración de Drogas y Alimentos) de EE. UU. Aprobó el sonidegib (Odomzo®; Novartis, Nueva Jersey, EE. UU.) Para el tratamiento de pacientes adultos con basal célula carcinoma (BCC).

La Comisión Europea aprobó el uso de sonidegib para el carcinoma de células basales en agosto de 2015. En junio de 2016, se concedió la autorización de comercialización de sonidegib en Suiza para el tratamiento de adultos con carcinoma de células basales avanzado. El medicamento también está aprobado en Australia, pero todavía no está disponible en Nueva Zelanda.

Sonidegib es un inhibidor de la vía Hedgehog. Se une e inhibe Smoothened, una transmembrana proteína participa en la transducción de señales Hedgehog, que juega un papel fundamental en el mantenimiento de las células madre y la reparación de tejidos.

Sonidegib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células basales (BCC) localmente avanzado que ha recurrido después de una cirugía o radioterapia, o aquellos que no son candidatos para cirugía o radioterapia.

Carcinoma de células basales avanzado

Carcinoma de células basales avanzado

Carcinoma de células basales avanzado

Carcinoma de células basales avanzado

Carcinoma de células basales avanzado

Carcinoma de células basales avanzado

Carcinoma de células basales avanzado

Experiencia en ensayos clínicos con sonidegib

  • La aprobación de la FDA se basó en un estudio fundamental de fase II (ensayo BOLT), un doble ciego, aleatorizado, ensayo no comparativo de dos brazos en pacientes con CCB localmente avanzado no susceptibles de terapia local o metastásico carcinoma de células basales.
  • Los pacientes fueron aleatorizados (2: 1) para recibir 800 mg de sonidigib (n = 151) o 200 mg (n = 79) por vía oral, una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o intolerable toxicidad.
  • Aleatorización se estratificó por etapa de la enfermedad (localmente avanzada o metastásica), enfermedad de BCC localmente avanzada histología (agresivo versus no agresivo) y región geográfica.
  • Los pacientes con CBC localmente avanzado tratados con sonidegib 200 mg (n = 66) fueron seguidos durante al menos 12 meses, a menos que se suspendiera antes.
  • La tasa de respuesta objetiva fue del 58% (intervalo de confianza del 95%: 45-70) que consta de un 5% (n = 3) de respuestas completas y un 53% (n = 35) de respuestas parciales.
  • Un análisis de sensibilidad preespecificado que utiliza una definición alternativa de respuesta completa, definida como al menos una respuesta parcial según Resonancia magnética y / o fotografía y sin evidencia de tumor en biopsia de residual lesión, arrojó una tasa de respuesta completa del 20%.
  • Entre los 38 pacientes con una respuesta objetiva, 31 pacientes (82%) tienen respuestas continuas que van desde al menos 1,9 a 18,6 meses.
  • los mediana no se ha alcanzado la duración de la respuesta.
  • No hubo evidencia de una mejor tasa de respuesta objetiva entre los pacientes con CBC localmente avanzado aleatorizados para recibir 800 mg de sonidegib al día y seguidos durante al menos 12 meses.
  • Quimioterapia incluía dacarbazina 1000 mg / m2 cada 3 semanas o la combinación de carboplatino AUC (área bajo la curva) 6 cada 3 semanas más paclitaxel 175 mg / m2 cada 3 semanas.
  • los primario El criterio de valoración fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) definida como la proporción de pacientes con respuesta tumoral completa o parcial confirmada, o reducción, medida por un comité de revisión central.
  • La evaluación de la respuesta tumoral se basó en una evaluación compuesta que integraba las mediciones tumorales obtenidas mediante evaluaciones radiográficas del objetivo lesiones (según RECIST 1.1 o mRECIST), fotografía clínica digital y histopatología evaluaciones (a través de punch biopsias).
  • Todas las modalidades utilizadas deben haber demostrado la ausencia de tumor para lograr una evaluación compuesta de la respuesta completa.
  • La duración de la respuesta, determinada por una revisión central cegada, fue una medida de resultado secundaria clave.

Reacciones adversas: experiencia en ensayos clínicos

  • Reacción adversa Las tasas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica porque los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas.
  • La frecuencia de reacciones adversas comunes fue mayor en los pacientes tratados con sonidegib 800 mg en comparación con 200 mg.
  • Las tablas 1 y 2 reflejan eventos adversos en> 10% de los pacientes expuestos a sonidegib 200 mg al día (79 pacientes con CBC localmente avanzado [n=66] o BCC metastásico [13]).
  • Los pacientes fueron seguidos durante al menos 18 meses.
  • La mediana de duración del tratamiento fue de 11,0 meses (rango de 1,3 a 33,5 meses).

Musculoesquelético y tejido conectivo trastornos

  • Espasmos musculares 54% (3% Grado 3)
  • Mialgia (dolor muscular) 19% (0)
  • Dolor musculoesquelético 32 (1%)

Piel y subcutáneo trastornos de los tejidos

  • Alopecia 53% (0 grado 3)
  • Prurito 10% (0)

Trastornos del sistema nervioso

  • Disgeusia (sabor anormal) 46% (0 Grado 3)
  • Dolor de cabeza 15% (1%)

Reacciones en el lugar de administración

  • Dolor 14% (1% Grado 3)

Desórdenes gastrointestinales

  • Náuseas 39% (1% Grado 3)
  • Diarrea 32% (1%)
  • Dolor abdominal 18% (0)
  • Vómitos 11% (1%)

Metabolismo y nutrición

  • Disminución del apetito 23% (1% Grado 3)

Laboratorio clave anormalidades

  • Aumentado suero creatina quinasa (músculo enzima) 61% (8% Grado 3-4)
  • Hiperglucemia 51% (4%)
  • Aumentado alanina aminotransferasa 43% (13%)
  • Aumentado aspartato aminotransferasa 19% (4%)
  • Aumento de amilasa 16% (1%)
  • Anemia 32% (0)
  • Linfopenia (reducido linfocitos) 28% (3%)

Seguimiento a largo plazo: experiencia en ensayos clínicos

  • Sonidegib mostró una actividad antitumoral continua sin nuevos problemas de seguridad en pacientes con carcinoma de células basales avanzado, según los resultados de un seguimiento de 30 meses del ensayo fundamental BOLT presentado en la reunión anual de la ASCO de 2016.
  • La medida de resultado primaria fue la tasa de respuesta objetiva.
  • Los criterios de valoración secundarios incluyeron la duración de la respuesta, la respuesta completa, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia general y la seguridad.
  • En el seguimiento de 30 meses, los pacientes con CCB localmente avanzado tuvieron una tasa de respuesta objetiva del 56% y el 45% con las 2 dosis de estudio de 200 mg y 800 mg de sonidegib, respectivamente.
  • Entre los pacientes con CBC metastásico, las tasas de respuesta objetiva a las dosis más baja y más alta fueron del 8% y el 17%, respectivamente.
  • En el grupo localmente avanzado, la tasa de respuesta completa fue del 5%, la tasa de respuesta parcial fue del 52% y la tasa de enfermedad estable fue del 35%.
  • La mediana de duración de la respuesta fue de 26,1 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 22,1 meses y la tasa de supervivencia global a 2 años fue del 93% (IC del 95%, 80-98).
  • En pacientes con CBC metastásico tratados con la dosis de 200 mg, no hubo respuestas completas, la tasa de respuesta parcial fue del 8%, la tasa de enfermedad estable del 85% y la tasa de progresivo la enfermedad era 0.
  • La mediana de duración de la respuesta fue de 24 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 13,1 meses (IC del 95%, 5,6-33,1) y la tasa de supervivencia global a 2 años fue del 69% (IC del 95%, 31-89).
  • Todos los pacientes que recibieron la dosis de 800 mg y el 97,5% de los pacientes que recibieron la dosis de 200 mg experimentaron al menos 1 acontecimiento adverso.
  • Las tasas de eventos adversos de grado 3/4 (43% versus 64%) y eventos adversos graves (20% versus 39%) fueron menores con la dosis de 200 mg versus la dosis de 800 mg.
  • Entre los 79 pacientes que recibieron 200 mg de sonidegib, los eventos adversos de todos los grados más comunes fueron espasmos musculares (54%), alopecia (49%), disgeusia (44%), náuseas (39%), diarrea (32%). ) y disminución de peso (30%).
  • Los eventos adversos de grado 3/4 más comunes fueron aumento de creatinina quinasa (7%), disminución de peso (5%), espasmos musculares (3%).

Direcciones futuras para sonidegib

  • Sonidegib ha demostrado eficacia en el tratamiento de irresecable carcinoma de células basales localmente avanzado y metastásico.
  • Las toxicidades identificadas son manejables y reversibles al suspender el tratamiento.
  • Sin embargo, sonidegib aún no se ha comparado con otros tratamientos inhibidores de la vía hedgehog aprobados para el carcinoma de células basales, como vismodegib.
  • Según los resultados presentados en la reunión anual de la ASCO de 2016, un ensayo grande (ensayo STEVIE; n = 1215) ha confirmado los beneficios de vismodegib para el carcinoma de células basales.
  • El perfil de beneficio-riesgo aceptable de sonidegib, junto con la escasez de opciones de tratamiento, hace que sonidegib sea una opción emergente para el tratamiento de adultos con CCB localmente avanzado que ha recurrido después de una cirugía o radioterapia, o en aquellos que no son candidatos para cirugía o radiación. terapia.
  • La aprobación continua de sonidegib para el tratamiento del carcinoma de células basales dependerá de la verificación del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.
Las hojas de datos aprobadas por Nueva Zelanda son la fuente oficial de información para los medicamentos recetados, incluidos los usos aprobados y la información sobre riesgos. Consulte la hoja de datos individual de Nueva Zelanda en el Sitio web de Medsafe.

Si no tiene su sede en Nueva Zelanda, le sugerimos que consulte con la agencia nacional de aprobación de medicamentos para obtener más información sobre los medicamentos (por ejemplo, el Administración Australiana de Productos Terapéuticos y el Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.) o un formulario nacional o aprobado por el estado (por ejemplo, el Formulario de Nueva Zelanda y Formulario de Nueva Zelanda para niños y el Formulario nacional británico y Formulario nacional británico para niños).