Evidenze chiave dagli studi clinici su dupilumab

introduzione

Sono stati condotti tre studi clinici cardine di fase 3 per valutare dupilumab nel trattamento di atopica dermatite.

Dupilumab (Dupixent ™; Sanofi, Parigi, Francia; Regeneron, New York, USA) Ha mostrato risultati efficacia e un profilo di sicurezza favorevole in due studi cardine di fase 3 in monoterapia per la dermatite atopica da moderata a grave e in concomitante amministrazione con attuale corticosteroidi.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso a dupilumab a designazione di terapia innovativa; La Biologics License Application (BLA) per dupilumab è stata recentemente accettata per la revisione prioritaria dalla FDA con una data di azione prevista per il 29 marzo 2017.

Dupilumab inibisce la segnalazione di interleuchina (IL) -4 e IL-13, due tasti citochine necessaria per la risposta immunitaria di tipo 2 (inclusa Th2), che si ritiene sia un fattore importante nella dermatite atopica.

Prova dell'efficacia di dupilumab dagli studi SOLO 1 e SOLO 2

• L'approvazione della FDA di dupilumab si baserà sui risultati di efficacia e sicurezza di tre studi di fase 3 (SOLO 1 & 2 e CHRONOS) nel programma mondiale LIBERTY per la dermatite atopica che ha arruolato più di 2.500 pazienti.
• Lo scopo degli studi era valutare dupilumab in monoterapia (SOLO 1 e SOLO 2) e in somministrazione concomitante con corticosteroidi topici (CHRONOS), in pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave la cui malattia non è adeguatamente controllata con terapie topiche prescritte. .
• Gli studi SOLO 1 e SOLO 2 erano identici, multinazionali e doppio cieco e comprendevano rispettivamente 671 e 708 adulti con dermatite atopica per i quali erano stati somministrati farmaci topici controindicato o non ha fornito abbastanza controllo.
• I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1: 1 per ricevere, per 16 settimane, sottocutaneo dupilumab (300 mg) o placebo settimanalmente o la stessa dose di dupilumab ogni due settimane in alternanza con placebo.
• I pazienti avevano una malattia da moderata a grave, con a mediano 50% di superficie corporea (BSA) affetta da dermatite atopica e durata media della malattia di 25 anni.
• L'uso di agenti topici per la dermatite atopica non era consentito se non come terapia di salvataggio per i sintomi non controllati.
• PER base, i pazienti avevano un punteggio IGA (Investigator's Global Assessment) di 3 o superiore e a Eczema Area e indice di gravità (EASI) punteggio di 16 o più.
• il primario L'endpoint era un punteggio chiaro o quasi chiaro (0 o 1) sull'IGA (Investigator's Global Assessment) alla settimana 16, accompagnato da una riduzione di almeno 2 punti rispetto al basale. Un endpoint secondario chiave era un miglioramento di almeno 75% nell'area dell'eczema e nell'indice di gravità (EASI-75), considerato un endpoint co-primario dalle autorità di regolamentazione in Giappone e nell'Unione europea.
• In SOLO 1, l'outcome primario è stato raggiunto in 85 pazienti (38%) che hanno ricevuto dupilumab a settimane alterne e in 83 (37%) che hanno ricevuto dupilumab settimanalmente, rispetto a 23 (10%) che hanno ricevuto placebo (P <0,001 para ambas comparaciones con placebo).
• I risultati erano simili in SOLO 2, con l'outcome primario in 84 pazienti (36%) che ricevevano dupilumab a settimane alterne e 87 (36%) che ricevevano dupilumab settimanalmente, rispetto a 20 (8%) che ricevevano placebo (P <0,001 para ambas comparaciones).
• Inoltre, in entrambi gli studi è stato riportato un miglioramento dal basale alla settimana 16 di almeno 75% nell'area dell'eczema e nell'indice di gravità in un numero significativamente maggiore di pazienti che ricevevano ciascun regime di dupilumab rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (P <0,001 para todas las comparaciones).
• La Tabella 1 fornisce un riepilogo dell'efficacia di dupilumab SOLO negli studi clinici 1 e 2.

Tabella 1. Miglioramenti nella dermatite atopica a 16 settimane

• Dupilumab è stato anche associato a un miglioramento degli endpoint clinici secondari, inclusa una riduzione di prurito e sintomi di ansia o depressione e miglioramento della qualità della vita.
• La riduzione dell'intensità quotidiana del prurito riportata dal paziente, misurata dalla valutazione numerica del prurito Scala (NRS), era un endpoint secondario che è stato raggiunto a 2, 4 e 16 settimane.
• L'NRS per il prurito varia da 0 (nessun prurito) a 10 (peggior prurito immaginabile).
• A 16 settimane, SOLO 1 e SOLO 2, rispettivamente, il 41 e il 36 percento dei pazienti che ricevevano dupilumab 300 mg a settimane alterne e il 40 e il 39 percento dei pazienti che ricevevano dupilumab 300 mg settimanalmente, ottenuto una riduzione di quattro punti o più. sul punteggio NRS rispetto al 12 e al 10 percento con il placebo (P <0,001 para todos los regímenes y ensayos).
• I partecipanti hanno completato la scala HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) all'inizio dello studio ea 16 settimane.
• In totale HADS, i pazienti placebo hanno migliorato di 3,0 punti rispetto a 5,2 punti per entrambi i gruppi dupilumab in SOLO 1 (P = 0.0006 dupilumab due volte a settimana, P = 0,0003 dupilumab settimanalmente).
• SOLO 2, i pazienti trattati con placebo hanno migliorato di 0,8 punti rispetto a 5,1 e 5,8 punti nei gruppi dupilumab due volte alla settimana e alla settimana, rispettivamente (entrambi P <0,0001).
• Reazioni al sito di iniezione e congiuntivite erano più comuni nei gruppi dupilumab rispetto ai gruppi placebo.
• La linea di base mediana Dermatologia Il punteggio dell'indice di qualità della vita era 15 nelle due prove parallele. La percentuale collettiva di pazienti che hanno sperimentato un miglioramento di almeno 4 punti, che è considerata una risposta clinicamente significativa, è stata di 29,11 TP1T in controllo S, rispetto a 68,6% nei pazienti con dupilumab a settimane alterne e 60,2% con dupilumab settimanale.
• In conclusione, in due studi di fase 3 di design identico che hanno coinvolto pazienti con dermatite atopica, dupilumab ha migliorato i segni ei sintomi della dermatite atopica, inclusi prurito, sintomi di ansia e depressione e qualità della vita, rispetto con placebo. Sono necessari studi più lunghi per valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di dupilumab.

Reazioni avverse: esperienza in studi clinici

• Eventi avversi osservati in> 5% di pazienti che partecipano a studi clinici chiave su dupilumab sono riassunti nella tabella sottostante.

Follow-up a lungo termine: evidenze dagli studi clinici CHRONOS

• Dupilumab utilizzato con corticosteroidi topici (TCS) era più alto al solo trattamento TCS in uno studio di fase 3 a lungo termine (1 anno) (LIBERTY AD CHRONOS) in pazienti con dermatite atopica da moderata a grave non adeguatamente controllata.
• Un totale di 740 pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave sono stati arruolati in CHRONOS.
• Tutti i pazienti non erano adeguatamente controllati con farmaci topici e sono stati valutati utilizzando la scala di valutazione globale dello sperimentatore (IGA) di 5 punti, che varia da 0 (chiaro) a 4 (grave); I criteri di ingresso richiedevano un punteggio iniziale di 3 o 4.
• I pazienti sono stati valutati anche utilizzando l'Eczema Area and Severity Index (EASI) e altre misure.
• Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento quotidiano con un TCS di media potenza o un TCS a bassa potenza nelle aree del corpo in cui il TCS di media potenza è considerato non sicuro.
• I pazienti erano randomizzato 3: 1: 3 nei seguenti gruppi di trattamento (tutti in combinazione con TCS): dupilumab 300 mg per via sottocutanea una volta alla settimana (n = 319), dupilumab 300 mg per via sottocutanea ogni due settimane (n = 106) o placebo (n = 315).
• Questo disegno ha consentito una potenza sufficiente per gli endpoint di efficacia in entrambi i gruppi di dupilumab, aumentando al contempo i dati di sicurezza disponibili sul regime di dosaggio più comune.

I risultati dell'endpoint co-primario alla settimana 16 erano:

• Il 39% dei pazienti che hanno ricevuto dupilumab 300 mg a settimana con TCS o dupilumab 300 mg a settimane alterne con TCS è riuscito a pulire o quasi pulire la pelle lesioni (IGA 0 o 1), rispetto al 12% dei pazienti che hanno ricevuto placebo con TCS (P <0,0001).
• Il 64% dei pazienti che hanno ricevuto dupilumab 300 mg settimanalmente con TCS e il 69% dei pazienti che hanno ricevuto dupilumab 300 mg ogni due settimane con TCS hanno ottenuto l'EASI-75, una riduzione del 75% in un indice che misura la gravità dell'eczema, rispetto al 23 per cento dei pazienti. ricevere placebo con TCS (P <0,0001).

I risultati dell'endpoint co-primario alla settimana 52 erano:

• Il 40% dei pazienti che hanno ricevuto dupilumab 300 mg a settimana con TCS e il 36% dei pazienti che hanno ricevuto dupilumab 300 mg ogni due settimane con TCS ha ottenuto l'eliminazione o quasi l'eliminazione delle lesioni cutanee (IGA 0 o 1 ), rispetto al 12,5% dei pazienti. ricevere placebo con TCS (P <0,0001).
• Il 64% dei pazienti che hanno ricevuto 300 mg a settimana con TCS e il 65% dei pazienti che hanno ricevuto 300 mg ogni due settimane con TCS hanno raggiunto l'EASI-75, rispetto al 22% con placebo con TCS (P <0,0001).
• Il tasso complessivo di eventi avversi è stato paragonabile tra il gruppo dupilumab con TCS (83% per il gruppo di dosaggio settimanale (qw) e 88% per il gruppo di dosaggio ogni due settimane (q2w)) e il gruppo placebo con TCS ( 84%).
• Gli eventi avversi osservati per avere un tasso più elevato con dupilumab includevano reazioni nel sito di iniezione (20 (qw) e 16% (q2w) per dupilumab; 9% per placebo) e congiuntivite (19 (qw) e 13 (q2w). ) per cento dupilumab; 8% placebo); Il 22% dei pazienti che hanno ricevuto placebo e 23 (qw) e 28% (q2w) dei pazienti che hanno ricevuto dupilumab hanno riportato una storia di congiuntivite allergica all'ingresso nello studio.

Passaggi successivi con dupilumab

• Dupilumab è un innovativo farmaco sperimentale di prima classe che ha dimostrato un'efficacia significativa e un profilo di sicurezza favorevole in due studi cardine di fase 3 in monoterapia per la dermatite atopica da moderata a grave (SOLO 1 e SOLO 2) e nella somministrazione concomitante con corticosteroidi topici (CHRONOS).
• Ci sono stati miglioramenti clinicamente significativi e significativi nella pulizia della pelle (punteggi IGA), gravità della malattia (punteggi EASI), sintomi (prurito NRS) e qualità della vita correlata alla salute.
• Le tossicità identificate erano gestibili e reversibili con l'interruzione del trattamento.
• Studi e studi più lunghi che includono solo pazienti con malattia grave e che non sono idonei sistemico Gli immunosoppressori sono necessari per valutare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza di dupilumab.
• Secondo il produttore, Regeneron, gli studi cardine di fase 3 di dupilumab in pediatrico La dermatite atopica nei bambini dai 6 mesi ai 17 anni inizierà nel 2017.