Evidenze chiave dagli studi clinici per trametinib

introduzione

Il 29 maggio 2013, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato trametinib (compresse MEKINIST ™, GlaxoSmithKline, USA), come trattamento orale a singolo agente per pazienti con malattie inoperabili. melanoma (melanoma che non può essere rimosso chirurgicamente) o metastatico melanoma (melanoma che si è diffuso ad altre parti del corpo) con BRAF V600E o V600K mutazioni rilevato da un test approvato dalla FDA, chiamato test THxID ™ - bioMérieux SA BRAF

Trametinib è la nuova stanza Cancro farmaco approvato che dimostra un miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti con melanoma.

Non è indicato per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto in precedenza BRAF inibitore terapia come dabrafenib o vemurafenib.

Evidenze da studi clinici per trametinib

L'approvazione della FDA si è basata sui risultati della sperimentazione di fase III METRIC.

Aspetti salienti della prova METRIC

• L'approvazione di trametinib si basa sui risultati del Aperto, studio internazionale METRIC Fase III.
• 322 non resecabile o pazienti adulti con melanoma metastatico con BRAF V600E o V600K mutazione, che non ne aveva più di uno precedente chemioterapia regime per malattia avanzata o metastatica e senza BRAF o MEK inibitore trattamento, erano randomizzato ricevere trametinib o chemioterapia (dacarbazina) in un rapporto di 2: 1, rispettivamente.
• I pazienti hanno ricevuto trametinib 2 mg per via orale una volta al giorno (n = 214) o chemioterapia consistente in dacarbazina 1.000 mg / m2 per via endovenosa ogni 3 settimane o paclitaxel 175 mg / m2 somministrata per via endovenosa ogni tre settimane (n = 108 ).
• Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o inaccettabile tossicità.
• Lo studio ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti trattati con trametinib, rispetto alla chemioterapia (Hazard ratio [HR] = 0,47; [95% CI: 0,34, 0,65], p <0,0001).
• il mediano La PFS era di 4,8 mesi per i pazienti che assumevano trametinib (95% CI: 4,3, 4,9) rispetto a 1,5 mesi per la chemioterapia (95% CI: 1,4, 2,7) .
• Cinquantuno pazienti (47%) sono stati trasferiti dal gruppo chemioterapico al momento della progressione della malattia a ricevere trametinib.

Il più comune Reazioni avverse (maggiore o uguale a 10%) di qualsiasi grado nei pazienti che assumevano trametinib includevano:

• eruzione (57%)
• diarrea (43%)
• linfedema (gonfiore del viso, delle braccia o delle gambe) (32%)
• dermatite acneiforme (eruzione cutanea simile all'acne) (19%)
• stomatite (ulcere alla bocca) (15%)
• ipertensione (pressione alta nuova o in peggioramento) (15%)
• dolore addominale (13%), emorragia (al vivo) (13%)
• pelle secca (11%)
• prurito (prurito) (10%)
• paronichia (un infezione) (10%).

Chiave efficacia I risultati sono riassunti nelle tabelle seguenti.

Evidenze da studi clinici sull'efficacia della combinazione di dabrafenib e trematinib

• Poiché sia dabrafenib che trematinib prendono di mira il MAPK percorso, il blocco combinato può prevenire o ritardare la resistenza acquisita a causa della riattivazione del percorso MAPK.
• La combinazione dei due farmaci può anche ridurre la tossicità di ciascun farmaco se somministrato singolarmente (soprattutto cutaneo tossicità dabrafenib).
• In uno studio di fase II, i pazienti sono stati randomizzati 1: 1: 1 a CombiDT a una dose di dabrafenib 150 mg BID e trametinib 1 mg al giorno, CombiDT a una dose di dabrafenib 150 mg BID e trametinib 2 mg al giorno (150 / 2) o dabrafenib in monoterapia (150 mg due volte al giorno).
• I pazienti affetti da melanoma naïve agli inibitori di BRAF / MEK hanno riportato un tasso di risposta di 76% in coloro che hanno ricevuto CombiDT alla dose di 150/2, che era significativamente più alto rispetto ai pazienti che hanno ricevuto dabrafenib da solo (54%; P = 0,026).
• La PFS mediana di 9,4 mesi in coloro che hanno ricevuto CombiDT alla dose 150/2 è stata significativamente più lunga rispetto al gruppo in monoterapia dabrafenib (5,8 mesi; HR, 0,39; P <0,0001).
• Questi risultati sono migliori di quelli riportati nei precedenti studi di fase III in monoterapia con dabrafenib e trametinib.
• Le tossicità con questa combinazione sono state generalmente lievi.
• In particolare, tossicità cutanee come ipercheratosi, cutaneo squamoso cellula carcinoma, cheratoacantoma ed eruzione cutanea erano significativamente ridotti e sembrava esserci una riduzione della diarrea e dell'ipertensione (tossicità correlate a trametinib) rispetto agli studi clinici con trametinib in monoterapia.
• La tossicità più comune era febbre, che si verifica in circa 70% dei pazienti (5% grado 3/4) dei pazienti che ricevono CombiDT alla dose di 150/2, molto più comune che con dabrafenib da solo.
• Sono in corso due studi di fase III di CombiDT, che mettono a confronto CombiDT alla dose di 150/2 con le monoterapie di dabrafenib e vemurafenib.
• I risultati di questi studi possono portare alla sostituzione della monoterapia con inibitori di BRAF con una terapia di associazione con inibitori di BRAF e MEK come trattamento di prima linea per il melanoma BRAFmut.