Aprobación y Evidencia Clínica de Trametinib (MEKINIST™) para Melanoma BRAF Mutado
El 29 de mayo de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la aprobación para el trametinibTrametinib: Mecanismo de Acción y Aplicaciones Clínicas en Melanoma El 29 de mayo de 2013, se marcó un hito en el tratamiento oncológico cuando la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) dio luz verde a Trametinib (comercializado como MEKINIST™, GlaxoSmithKline, LLC). Inicialmente, fue aprobado como monoterapia para pacientes con melanoma metastásico o no operable que portaran las mutaciones BRAF V600E o V600K, siempre que fueran detectadas más (comercializado como tabletas MEKINIST™ por GlaxoSmithKline, EE. UU.). Este medicamento oral se autorizó como agente único para tratar a pacientes con melanoma no resecable (aquel que no puede ser extirpado quirúrgicamente) o metastásico (que se ha diseminado a otras partes del cuerpo) portadores de las mutaciones BRAF V600E o V600K. La detección debe realizarse mediante una prueba aprobada por la FDA, específicamente el ensayo THxID™ – BRAF de bioMérieux SA.
Trametinib representa el cuarto nuevo fármaco contra el cáncer que ha demostrado una mejora medible en la supervivencia general en pacientes afectados por el melanoma.
Es fundamental destacar que este tratamiento no está indicado para pacientes que ya hayan recibido terapia con un inhibidor BRAF, tal como dabrafenibEntendiendo Dabrafenib (TAFINLAR™): Mecanismo de Acción y Uso en Melanoma El fármaco Dabrafenib, comercializado como cápsula TAFINLAR™, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2013. Su indicación inicial fue para tratar a pacientes con melanoma metástasico o no extirpable que presentaran la mutación V600E del gen BRAF, confirmada mediante una prueba validada por la FDA. Coincidentemente con esta aprobación, la FDA también más o vemurafenib.
Base de Evidencia Clínica para el Tratamiento con Trametinib
La decisión de la FDA para la aprobación de trametinib se fundamentó en los resultados obtenidos del estudio fundamental de fase III, denominado ensayo METRIC.
Detalles Concluyentes del Ensayo METRIC
- La aprobación de trametinib se valida mediante los resultados del estudio internacional de Fase III METRIC, un ensayo de diseño abierto.
- Se incluyeron 322 pacientes adultos con melanoma irresecable o metastásico que presentaban una mutación BRAF V600E o V600K. Estos pacientes no debían haber recibido más de un régimen previo de quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica, ni tratamiento previo con un inhibidor BRAF o MEK. Los participantes fueron aleatorizados para recibir trametinib o quimioterapia (dacarbazina) en una proporción de 2:1, respectivamente.
- Los tratamientos asignados fueron: trametinib 2 mg administrado por vía oral una vez al día (n = 214), o un esquema de quimioterapia que consistió en dacarbazina 1,000 mg/m² intravenoso cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg/m² intravenoso cada tres semanas (n = 108).
- El tratamiento se mantuvo hasta que se documentara la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente experimentara una toxicidad inaceptable.
- El estudio demostró un aumento estadísticamente significativo en la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) en el grupo tratado con trametinib, en contraste con el grupo de quimioterapia (Hazard ratio [HR]= 0.47; [95% CI: 0.34, 0.65], p <0.0001).
- La mediana de SLP alcanzó los 4.8 meses para aquellos que recibieron trametinib (IC del 95%: 4.3; 4.9), lo que representa una mejora notable frente a los 1.5 meses observados en el grupo de quimioterapia (IC del 95%: 1.4; 2.7).
- Cincuenta y un pacientes (47%) cruzaron desde el grupo de quimioterapia para recibir tratamiento con trametinib tras experimentar la progresión de su enfermedad.
Las reacciones adversas más frecuentes (reportadas en un 10% o más de los pacientes que recibieron trametinib) de cualquier grado incluyeron:
- Erupción cutánea (57%)
- Diarrea (43%)
- Linfedema
Comprendiendo el Linfedema y el Sistema Linfático Definición y Manifestación del Linfedema El linfedema (conocido como 'lymphedema' en la ortografía americana) se caracteriza por la hinchazón significativa de una o más partes del cuerpo. Esta condición surge cuando el sistema linfático no logra funcionar con la eficiencia necesaria. La manifestación del linfedema puede ser localizada, afectando un área reducida, o difusa, extendiéndose por una zona más amplia, como una o más (hinchazón en cara, brazos o piernas) (32%) - DermatitisComprendiendo la Dermatitis: Definición, Causas y Tipos Comunes La dermatitis abarca un conjunto de afecciones inflamatorias que se manifiestan a través de cambios específicos en la epidermis, manifestándose frecuentemente como picazón intensa. Esta condición es notablemente común, afectando a cerca de una quinta parte de la población en algún momento de sus vidas. Debido a su etiología diversa, la dermatitis presenta múltiples patrones de manifestación clínica. Los términos "dermatitis" y más acneiforme (erupción parecida al acnéDominando el Conocimiento: ¿Qué es el Acné y Cómo se Manifiesta? El acné es un trastorno crónico que afecta primariamente al folículo piloso y a la glándula sebácea. Esta condición se caracteriza por la dilatación y obstrucción de estos folículos, acompañada frecuentemente de inflamación. Existen diversas manifestaciones y variantes de esta afección cutánea. ¿Quiénes son Susceptibles de Padecer Acné? El acné tiene un alcance universal, afectando a hombres y mujeres más) (19%)
- Estomatitis```html Entendiendo la Estomatitis: Definición, Síntomas y Causas Comunes ¿Qué es la Estomatitis? Definición y Tipos La estomatitis se define como la inflamación que afecta al mucoso revestimiento de la cavidad oral. Esta condición abarca la inflamación de la parte interna de los labios, las mejillas, las encías, la lengua e incluso la faringe, constituyendo una forma de mucositis. Dependiendo de su evolución, puede manifestarse de forma aguda o crónica, más (aparición de llagas o úlceras en la boca) (15%)
- Hipertensión (presión arterial alta nueva o que se agrava) (15%)
- Dolor abdominal (13%)
- Hemorragia (sangrado) (13%)
- Piel secaComprendiendo y Definiendo la Piel Seca (Xerosis) La piel seca, clínicamente conocida, se manifiesta como una textura áspera o tirante al tacto. Esta condición surge de la carencia de hidratación esencial en la capa más externa de células dérmicas, denominada estrato córneo. Esta deficiencia hídrica conduce a la formación de fisuras y grietas visibles en la superficie cutánea. Existen varios términos para describir la piel seca: se le conoce como más (11%)
- Prurito (sensación de picazón) (10%)
- ParoniquiaDefinición y Tipos de Paroniquia La **paroniquia** se define como la inflamación de la piel que rodea la base o los lados de un dedo de la mano o del pie. Esta afección puede manifestarse de dos formas principales: **aguda** (con una duración inferior a 6 semanas) o **crónica** (persistente por más de 6 semanas). En ocasiones, este padecimiento es conocido también como panadizo, y puede estar relacionado con un más (una infección alrededor de la uña) (10%).
Los resultados clave relacionados con la eficacia del tratamiento se resumen en las tablas siguientes.
| Parámetro de eficacia | Trametinib (n = 214) | Quimioterapia (n = 108) |
|---|---|---|
| Mediana de supervivencia libre de progresión (meses) | 4.8 (intervalo de confianza del 95% [CI]: 4.3, 4.9) | 1.5 (IC del 95%: 1.4, 2.7) |
| Tasas generales de respuesta del tumor (% de pacientes) | 22% (IC del 95%: 17, 28) | 8% (IC del 95%: 4, 15) |
| Respuesta completa, n (%) | 4 (2%) | 0 |
| Reacciones adversas (n.º pacientes) |
Trematinib (N = 211) | Quimioterapia (N = 99) | ||
|---|---|---|---|---|
| Todos los grados | Grados 3 y 4 | Todos los grados | Grados 3 y 4 | |
| Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos | ||||
| Erupción | 57 | 8 | 10 | 0 |
| Dermatitis acneiforme | 19 | <1 | 1 | 0 |
| Piel seca | 11 | 0 | 0 | 0 |
| Prurito | 10 | 2 | 1 | 0 |
| Paroniquia | 10 | 0 | 1 | 0 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Diarrea | 43 | 0 | 16 | 2 |
| Estomatitis | 15 | 2 | 2 | 0 |
| Dolor abdominal | 13 | 1 | 5 | 1 |
| Trastornos vasculares | ||||
| Linfedema | 32 | 1 | 4 | 0 |
| Hipertensión | 15 | 12 | 7 | 3 |
| Hemorragia | 13 | <1 | 0 | 0 |
Evidencia de Ensayos Clínicos sobre la Eficacia de la Combinación Dabrafenib y Trametinib
El uso combinado de dabrafenib y trametinib, al dirigirse a la vía MAPK de forma simultánea, ofrece el beneficio potencial de prevenir o posponer la resistencia adquirida que surge por la reactivación de dicha vía.
Además, esta estrategia dual puede mitigar la toxicidad asociada a cada fármaco cuando se administran solos, reduciendo notablemente los efectos secundarios cutáneos inducidos por dabrafenib.
Un estudio de fase II evaluó la eficacia distribuyendo a los pacientes en tres grupos aleatorios (1:1:1): CombiDT con dabrafenib 150 mg dos veces al día (BID) y trametinib 1 mg diario; CombiDT con dabrafenib 150 mg BID y trametinib 2 mg diario (150/2); o monoterapia con dabrafenib (150 mg BID).
Los pacientes con melanoma no tratado previamente con inhibidores de BRAF/MEK mostraron una notable tasa de respuesta del 76% entre aquellos que recibieron la dosis 150/2 de CombiDT. Este porcentaje superó significativamente al 54% observado en el grupo tratado solo con dabrafenib (P = 0,026).
La mediana de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) fue superior en el régimen combinado 150/2, alcanzando 9,4 meses, en comparación con los 5,8 meses del grupo de monoterapia con dabrafenib (HR, 0,39; P <0,0001).
Estos resultados clínicos exceden las tasas observadas en ensayos clínicos previos de fase III que estudiaron dabrafenib y trametinib en monoterapia.
Generalmente, las toxicidades observadas con la terapia combinada fueron manejables. Es importante destacar que las toxicidades relacionadas con la piel, como hiperqueratosis, carcinoma escamoso cutáneo, queratoacantoma
¿Qué es el Queratoacantoma y Cómo se Presenta? El queratoacantoma se manifiesta como una lesión cutánea que emerge en áreas expuestas al sol, asemejándose a un pequeño volcán. Esta protuberancia crece típicamente durante unos meses antes de tener el potencial de encogerse y resolverse espontáneamente. El queratoacantoma es clasificado como una variante del carcinoma de células escamosas (SCC), una forma de no melanoma queratinocito. Dado que su distinción clínica confiable más y erupciones, se redujeron considerablemente. Asimismo, se observó una disminución aparente en la incidencia de diarrea e hipertensión (toxicidades asociadas a trametinib) en comparación con los estudios de trametinib como agente único.
La reacción adversa más frecuente fue la fiebre, que afectó a cerca del 70% de los pacientes que recibieron CombiDT en la dosis 150/2 (grado 3/4 en el 5% de los casos), siendo mucho más prevalente que en la monoterapia con dabrafenib.
Actualmente, se están ejecutando dos ensayos de fase III que comparan la CombiDT (dosis 150/2) frente a las monoterapias con dabrafenib y vemurafenib, respectivamente.
La obtención de resultados positivos en estos estudios podría establecer la terapia combinada de inhibidores de BRAF y MEK como el tratamiento de primera línea preferente para el melanoma con mutación BRAF, reemplazando a los esquemas de monoterapia.
