Evidenze chiave dagli studi clinici per tildrakizumab

introduzione

Nel marzo 2018, tildrakizumab (Ilumya™; Sun Pharma, Mumbai, India) ha ricevuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di malattie da moderate a gravi. targa psoriasi in pazienti che sono candidati per sistemico terapia o fototerapia. È monoclonale anticorpo, che si lega selettivamente alla subunità p19 di interleuchina (IL) 23 e inibisce la sua interazione con IL-23 ricevitore, è stato concesso in licenza da Sunfarma da Merck and Co. (New Jersey, USA) nel 2014.

Tildrakizumab è la seconda terapia biologica approvata che blocca selettivamente solo IL-23, a citochina che svolge un ruolo chiave nella psoriasi a placche.

Tildrakizumab ha ricevuto l'approvazione della FDA in base alla sua sicurezza e efficacia dati degli studi clinici di fase III reSURFACE che hanno confrontato tildrakizumab con placebo ed etanercept. In entrambi gli studi, tildrakizumab è stato associato a miglioramenti significativi rispetto a placebo ed etanercept alla settimana 12, come misurato dall'indice di sensibilità dell'area psoriasica (PASI) e punteggi Physician Global Assessment (PGA).

Almirall ha i diritti su sviluppare e commercializzare il farmaco in Europa. Almirall ha presentato il farmaco per l'approvazione normativa all'Agenzia europea per i medicinali nel marzo 2017.

Tildrakizumab non è attualmente disponibile in Nuova Zelanda.

Prove da studi clinici per tildrakizumab

L'approvazione di tildrakizumab si è basata su due studi di fase III.

• reSURFACE 1 ha valutato l'efficacia e la sicurezza di tildrakizumab rispetto al placebo.
• reSURFACE 2 ha valutato l'efficacia e la sicurezza di tildrakizumab rispetto a etanercept e placebo.

riSUPERFICIE 1

• Lo studio reSURFACE 1 è stato multicentrico, doppio cieco, randomizzato, test di gruppo parallelo.
• reSURFACE 1 includeva 1772 pazienti con psoriasi da moderata a grave che sono stati assegnati in modo casuale a tre gruppi di trattamento per ricevere tildrakizumab 100 mg (n = 309), tildrakizumab 200 mg (n = 308) o placebo (n = 155) nelle settimane 0. , 4 e 16.
• Alla settimana 12, i pazienti trattati con placebo sono passati a ricevere 100 mg o 200 mg di tildrakizumab alle settimane 12 e 16.
• Primario Gli endpoint erano la percentuale di pazienti in ciascun gruppo che raggiungevano un miglioramento di 75% nel punteggio PASI (PASI 75) e un punteggio PGA (Physician's Global Assessment) di 0 o 1 con una riduzione >2 punti in base a 12 settimane.
• A 12 settimane, una percentuale significativamente più alta di pazienti in entrambi i gruppi di tildrakizumab ha raggiunto PASI 75 e un punteggio PGA di 0 o 1 rispetto al placebo (PASI 75: 100 mg 64%, 200 mg 62%, placebo 6%; p <0,001; PGA puntuación de 0 o 1: 100 mg 59%, 200 mg 58%, placebo 7%; p <0,001).

riSUPERFICIE 2

• Lo studio reSURFACE 2 ha incluso 1.090 pazienti con psoriasi da moderata a grave che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti gruppi di trattamento: placebo, tildrakizumab 100 mg o tildrakizumab 200 mg, alle settimane 0, 4 e 16, o etanercept 50 mg due volte al giorno settimana per 12 settimane seguite da una volta alla settimana fino alla settimana 28.
• Gli endpoint co-primari erano simili a reSURFACE 1.
• Alla settimana 12, PASI 75 è stato raggiunto da una percentuale significativamente più alta di pazienti nei gruppi tildrakizumab rispetto ai gruppi placebo ed etanercept (100 mg 61%, 200 mg 66%, etanercept 48%, placebo 6%; p <0,0001 para las comparaciones de ambos grupos de tildrakizumab versus placebo; p <0,0001 para 200 mg versus etanercept yp = 0,0010 para 100 mg versus etanercept).
• Questo è stato anche il caso della percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio PGA di 0 o 1 alla settimana 12 (tildrakizumab 100 mg 55%, tildrakizumab 200 mg 59%, placebo 4%; p <0,001) y en la semana 28 (tildrakizumab 100 mg 66%, tildrakizumab 200 mg 71%, etanercept 48%; p <0,001).
• La percentuale di pazienti con almeno uno evento avverso in ciascun gruppo di trattamento alla settimana 12 era il seguente: tildrakizumab 100 mg 44.3%, tildrakizumab 200 mg 49.4%, placebo 55.1%, etanercept 54.0%. Un decesso si è verificato in un paziente con alcolismo cardiomiopatia e epatica steatosi nel gruppo tildrakizumab 100 mg e la causa della morte era indeterminata.

Reazioni avverse - esperienza di sperimentazione clinica

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, reazione avversa I tassi osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati di studi randomizzati e controllati con placebo di fase III sono stati combinati per valutare la sicurezza di tildrakizumab. La tabella seguente riassume le reazioni avverse che si sono verificate con un tasso di almeno 1% e con un tasso più elevato nel gruppo tildrakizumab 100 mg rispetto al placebo.

Tavolo. Reazioni avverse in soggetti ≥ 1% trattati con Tildrakizumab

Le infezioni respiratorie osservate come reazione avversa nei pazienti trattati con tildrakizumab includono:

• Nasofaringite
• Tratto respiratorio superiore infezione
• Infezione virale delle vie respiratorie superiori
• Faringite.

Le reazioni al sito di iniezione osservate come reazione avversa nei pazienti trattati con tildrakizumab includono:

• Orticaria
• Prurito
• Eritema
• Infiammazione
• Edema
• Rigonfiamento
• Lividi
• Ematoma
• Emorragia.

Reazioni avverse che si sono verificate in <1% del grupo de tildrakizumab y en una tasa mayor que en el grupo de placebo incluyen:

• Vertigini
• Dolore alle estremità.

Casi di angioedema e acuto L'orticaria si è verificata in soggetti trattati con tildrakizumab negli studi clinici. se serio ipersensibilità si verifica una reazione, il farmaco deve essere sospeso immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.

I tassi di infezioni gravi per i pazienti nel gruppo tildrakizumab e nel gruppo placebo erano ≤ 0,3%. Il trattamento con tildrakizumab non deve essere iniziato nei pazienti con alcuna infezione attiva clinicamente importante fino a quando l'infezione non si risolve o non viene adeguatamente trattata.

Tildrakizumab: il potenziale futuro

Gli studi di fase III con tildrakizumab hanno mostrato grandi promesse per quanto riguarda l'efficacia e la sicurezza a breve termine di tildrakizumab. Tuttavia, per confermare queste ipotesi sono necessari studi più ampi ea lungo termine e prove dalla pratica quotidiana. Per comprendere l'efficacia relativa di tildrakizumab sono necessari studi comparativi randomizzati controllati con i trattamenti attuali, come ustekinumab e guselkumab. Il principale vantaggio di tildrakizumab è che viene somministrato in un regime di mantenimento di 12 settimane (simile a ustekinumab) e questo probabilmente promuoverà l'aderenza al trattamento.

Come la comprensione di immunopatogenesi Con la crescita della psoriasi, l'enfasi si è spostata su obiettivi più specifici per i farmaci per la psoriasi. L'asse IL-23/IL-17 è attualmente considerato cruciale nel Patogenesi della psoriasi.

Gli agenti che prendono di mira la subunità p40 comune a IL-12 e IL-23 (come ustekinumab) hanno mostrato una robusta attività clinica. Tuttavia, la selettività per IL-23p19 potrebbe offrire vantaggi in termini di efficacia e sicurezza rispetto al blocco anti-p40. Agendo a monte della via delle citochine IL-23/IL-17 probabilmente ridurrà l'espressione di più proteine.infiammatorio citochine recitazione cheratinociti, tra cui IL-17F, IL-21 e IL-22, oltre a IL-17A.

Sulla base di tale conoscenza, il targeting selettivo della subunità IL-23p19 è emerso come interessante terapeutico opzione e portato a sviluppo di una nuova categoria di agenti biologici (p. es., guselkumab e tildrakizumab) per il trattamento della psoriasi da moderata a grave. I dati di sicurezza fino ad oggi suggeriscono che questi farmaci potrebbero non avere alcuni degli effetti avversi del blocco dell'IL-17A dimostrato da secukinumab e brodalumab (p. es., mucocutanea infezioni da lieviti o l'innesco o il peggioramento di malattie infiammatorie intestinali).

I biologici che prendono di mira queste citochine e i loro recettori si sono dimostrati efficaci e sicuri negli studi clinici e hanno offerto una maggiore efficacia rispetto ai biologici preesistenti, come evidenziato dall'ampia percentuale di pazienti che hanno ottenuto non solo PASI 75, ma anche 90% e 100% di miglioramento . nel punteggio PASI (PASI 90 e PASI 100).