Posconazolo

Posaconazole (Noxafil®; Merck and Co. New Jersey, USA) è un farmaco antifungino azolico indicato per:

• prevenzione di invasivo aspergillus e candida infezioni rischio gravemente elevato immunosoppressi pazienti (come le cellule staminali ematopoietiche trapianto (HSCT) con innesto controospite malattia (GVHD) o quelli con neoplasie ematologiche con neutropenia prolungata dovuta a chemioterapia.
• Trattamento di orofaringea candidosi (OPC) compreso OPC refrattario all'itraconazolo e / o al fluconazolo.

Come funziona posaconazolo?

• Posaconazole è un agente antimicotico triazolico.
• Agisce impedendo ai funghi di produrre una sostanza chiamata ergosterolo, che è un componente delle membrane cellulari fungine.
• Posaconazole è un potente inibitore del enzima lanosterolo 14α-demetilasi, che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina.
• Le membrane cellulari dei funghi sono vitali per la loro sopravvivenza.
• Impediscono alle sostanze indesiderate di entrare nelle cellule e impediscono la fuoriuscita del contenuto delle cellule.
• Senza ergosterolo come parte della membrana cellulare, la membrana è indebolita e danneggiata ed è essenziale. costituenti le cellule fungine possono fuoriuscire.
• Questo uccide i funghi e quindi cancella il infezione.

Dosaggio e somministrazione di posaconazolo

Il posaconazolo è disponibile come:

• una iniezione (18 mg / ml per pazienti di età pari o superiore a 18 anni; approvato dalla FDA statunitense nel 2014)
• compresse a rilascio ritardato (100 mg per pazienti dai 13 anni in su; approvato dalla FDA statunitense nel 2013)
• sospensione orale (40 mg / ml per pazienti di età pari o superiore a 13 anni; approvata dalla FDA statunitense nel 2006).

Profilassi di infezioni invasive da aspergillo e candida

• La dose raccomandata è posaconazolo 300 mg EV due volte al giorno il primo giorno e successivamente una volta al giorno fino alla guarigione dalla neutropenia o dall'immunosoppressione.
• Con le compresse a rilascio ritardato, la dose di carico è di 300 mg due volte al giorno il giorno 1, quindi di 300 mg una volta al giorno dal giorno 2.
• La dose della sospensione orale è di 200 mg tre volte al giorno fino alla guarigione dalla neutropenia o dall'immunosoppressione.

Candidosi orofaringea

• Il trattamento consiste in una sospensione orale.
• La dose di carico è di 100 mg due volte al giorno il giorno 1 e poi di 100 mg al giorno per 13 giorni.

Candidosi orofaringea resistente agli azoli

• La candidosi orofaringea resistente all'itraconazolo e / o al fluconazolo può essere trattata con posaconazolo sospensione orale.
• Posaconazolo 400 mg viene somministrato due volte al giorno.
• La durata della terapia si basa sulla gravità della malattia di base del paziente e sulla risposta clinica.

Modifiche della dose

• il farmacocinetica posaconazolo sospensione orale non sono significativamente influenzati da renale disabilità.
• Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose orale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave.
• L'iniezione di posaconazolo deve essere evitata nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave a meno che una valutazione del rapporto rischio / beneficio per il paziente non ne giustifichi l'uso.
• Siero I livelli di creatinina devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, se si verificano aumenti, si deve prendere in considerazione il passaggio alla terapia con posaconazolo orale.
• Si raccomanda che non sia necessario alcun aggiustamento della dose della preparazione orale o iniettabile di posaconazolo nei pazienti con malattia da lieve a grave. epatica disabilità.

Controindicazioni al trattamento con posaconazolo

• Ipersensibilità: posaconazolo è controindicato in persone con nota ipersensibilità al posaconazolo o ad altri agenti antifungini azolici.
• Posaconazolo è anche un potente inibitore del CYP3A4 epatico. enzimi e il suo utilizzo è controindicato con CYP3A4 substrati, come pimozide e chinidina, che risultano in aumento plasma concentrazioni di questi farmaci, con conseguente prolungamento dell'intervallo QTc e torsioni di punta.
• Posaconazolo è controindicato con gli alcaloidi dell'ergot. La maggior parte degli alcaloidi dell'ergot sono substrati del CYP3A4 e posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi dell'ergot (come ergotamina e diidroergotamina), causando ergotismo.
• Co-somministrazione con HMG-CoA reduttasi inibitori che sono principalmente metabolizzati dagli enzimi CYP3A4 (ad es. atorvastatina, lovastatina e simvastatina) è controindicato poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare rabdomiolisi.

Collegamento alle prove chiave degli studi clinici su posaconazolo

Possibili interazioni farmacologiche con posaconazolo

• Posaconazolo non viene metabolizzato in misura clinicamente significativa attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450 epatico. Tuttavia, posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e quindi i livelli plasmatici dei farmaci che vengono metabolizzati attraverso questa via enzimatica possono essere aumentati quando somministrato con posaconazolo.
• Sirolimus: concomitante La somministrazione di posaconazolo con sirolimus aumenta i livelli ematici di sirolimus di circa 9 volte e può provocare sirolimus. tossicità. Pertanto, posaconazolo è controindicato con sirolimus.
• Tacrolimus: è stato dimostrato che posaconazolo aumenta significativamente la Cmax (concentrazione plasmatica di picco) e l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di tacrolimus. All'inizio del trattamento con posaconazolo, la dose di tacrolimus deve essere ridotta a circa un terzo della dose originale. Durante e dopo l'interruzione di posaconazolo deve essere eseguito un monitoraggio frequente delle concentrazioni ematiche minime di tacrolimus e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata di conseguenza.
• Ciclosporina: è stato dimostrato che posaconazolo aumenta le concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore all'inizio del trattamento con posaconazolo. Si raccomanda di ridurre la dose di ciclosporina a circa tre quarti della dose originale all'inizio del trattamento con posaconazolo. Durante e dopo l'interruzione di posaconazolo deve essere effettuato un monitoraggio frequente delle concentrazioni minime di ciclosporina nel sangue intero e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata di conseguenza.
• Benzodiazepine: l'uso concomitante di posaconazolo e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (p. Es., Midazolam, alprazolam, triazolam) potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste benzodiazepine. I pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti avversi.
• Calcio-antagonisti: il posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei calcio-antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (es. Verapamil, diltiazem, nifedipina, nicardipina, felodipina). Monitoraggio frequente per Reazioni avverse e la tossicità correlata ai calcioantagonisti è raccomandata durante la co-somministrazione. Potrebbe essere necessario ridurre la dose dei calcioantagonisti.
• Il posaconazolo viene metabolizzato attraverso la glucuronidazione dell'UDP ed è a substrato superiore-glicoproteina (P-gp) efflusso. Pertanto, gli inibitori o gli induttori di queste vie di clearance possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
• Fenitoina: viene metabolizzata dagli enzimi CYP3A4 e induce la glucronidasi UDP. Pertanto, la co-somministrazione di fenitoina e posaconazolo aumenta la fenitoina ma riduce le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è necessaria la somministrazione concomitante, si raccomanda una stretta sorveglianza per infezioni fungine ricorrenti e deve essere eseguito un monitoraggio frequente delle concentrazioni di fenitoina e deve essere considerata una riduzione della dose di fenitoina.
• Rifabutina: (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l'AUC di posaconazolo di 43% e 49%, rispettivamente. Il posaconazolo ha aumentato la Cmax e l'AUC della rifabutina di 31% e 72%, rispettivamente. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio.
• Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di posaconazolo durante la somministrazione di posaconazolo compresse a rilascio ritardato. contemporaneamente usato con antiacidi, H2-ricevitore antagonisti e inibitori della pompa protonica.
• La cimetidina (un antagonista del recettore H2) e l'esomeprazolo (un inibitore della pompa protonica) quando somministrati con posaconazolo sospensione orale determinano una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è necessaria la somministrazione concomitante, si raccomanda una stretta sorveglianza per infezioni fungine ricorrenti.

Quali sono gli effetti avversi del posaconazolo?

• Le reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi clinici con posaconazolo 300 mg per via endovenosa una volta al giorno sono state diarrea (32%), ipopotassiemia (22%), piressia (21%) e nausea (19%). Queste reazioni avverse erano coerenti con quelle osservate negli studi con posaconazolo sospensione orale.
• Le reazioni avverse riportate più frequentemente (> 25%) con posaconazolo 300 mg compresse a rilascio ritardato una volta al giorno sono state diarrea, piressia e nausea. Infezione del tratto respiratorio superiore (2.5%).
• Il più comune reazione avversa la nausea (2%) è stata la causa dell'interruzione del trattamento con posaconazolo 300 mg compresse a rilascio ritardato una volta al giorno.

Uso di posaconazolo durante la gravidanza

• Non ci sono studi adeguati e ben controllati con posaconazolo in donne in gravidanza.
• Posaconazolo deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Uso di posaconazolo nelle madri che allattano

• Non è noto se posaconazolo o il suo metaboliti sono presenti nel latte materno.
• Si deve consigliare alle donne di interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento.

Uso di posaconazolo nei bambini

• La sicurezza e l'efficacia dell'iniezione di posaconazolo in pediatrico pazienti di età inferiore a 18 anni non sono stati stabiliti.
• Nei gruppi di età da 13 a 17 anni, il profilo di sicurezza di posaconazolo 600 mg / die sospensione orale per il trattamento della micosi invasiva è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti.

Uso di posaconazolo negli anziani

• Negli studi clinici non sono state riscontrate differenze in termini di sicurezza o efficacia posaconazolo iniettabile, a rilascio ritardato o sospensione orale, nei soggetti più anziani (> 65 anni) e nei soggetti più giovani.