introduzione
Dabrafenib (Capsula TAFINLAR™) è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2013 per il trattamento di pazienti con malattia inoperabile o metastatico melanoma con BRAF V600E mutazione rilevato da un test approvato dalla FDA. Concorrente Con questa azione, la FDA ha approvato il test THxID BRAF (bioMerieux, Inc. USA) per il rilevamento di BRAF V600E. Nel novembre 2015, la FDA ha anche approvato la combinazione di dabrafenib e trametinib per il trattamento del melanoma metastatico.
BRAF mutazioni si verificano nel 50% di melanomi. BRAF inibitori come bersaglio di dabrafenib mutante BRAF e inibire il MAPK via di segnalazione, che media la crescita e la sopravvivenza delle cellule. Non sono efficaci nei tumori BRAF non mutanti (wild-type).
Dabrafenib non è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma BRAF wild-type a causa del potenziale rischio di tumore promozione.
Come funziona dabrafenib?
- Dabrafenib blocca un critico proteina molecola chiamato Mutant B-raf (B-RAF), che è mutato (modificato) fino a 50% nei pazienti con melanoma.
- B-RAF è una proteina che fa parte della via di segnalazione cellulare che controllo S crescita cellulare in diversi tessuti del corpo.
- Le mutazioni che bloccano la proteina B-RAF in uno stato attivo possono causare una segnalazione eccessiva nel RAS/RAF/MEK/ Via di segnalazione ERK (percorso MAPK), che porta alla crescita incontrollata di melanociti (pigmento cellule).
- Quando l'attività del mutante B-RAF è bloccata, Cancro le cellule smettono di crescere e muoiono.
Quali pazienti traggono beneficio dal trattamento con dabrafenib?
- Dabrafenib è specificamente indicato per i pazienti con melanoma i cui tumori esprimono a gene mutazione denominata BRAF V600, rilevata da un test approvato dalla FDA.
- La proteina BRAF prodotta a seguito di questa mutazione genetica ha il aminoacidi (mattoni di proteine) glutammato al posto dell'amminoacido valina in posizione 600.
- Dabrafenib non è indicato per l'uso in pazienti senza la mutazione V600.
- Dabrafenib ha mostrato attività nei pazienti con melanoma metastatico BRAF V600E e BRAF V600K, compresi quelli con metastasi.
Collegamento alle prove chiave degli studi clinici
Dosaggio e somministrazione
La dose raccomandata è di 150 mg per via orale due volte al giorno, da assumere almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo un pasto.
Che cosa eventi avversi può causare dabrafenib?
Negli studi clinici, gli eventi avversi erano comuni ma raramente hanno portato a una riduzione o interruzione della dose.
Le tossicità più frequenti (che vanno da 15% a 33%) includevano:
- artralgia (articolazioni dolorose)
- ipercheratosi (secco o squamoso pelle)
- piressiafebbre)
- fatica
- Mal di testa
- nausea
- pelle papillomi (benigno papule)
- eruzione (pelle rossa non specifica)
- verrucoso cheratosi.
Gli eventi avversi gravi includevano:
- cutaneo squamoso cellula carcinomi (9%)
- basale carcinomi cellulari (4%)
- iperglicemia (6%)
- uveite e irite (1%)
La gravidanza
Dabrafenib può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta (categoria di gravidanza D). Il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco.
Pediatrico uso
La sicurezza e l'efficacia di dabrafenib nei bambini non sono state stabilite.
Epatica e renale disabilità
Non formale farmacocinetica È stato condotto uno studio su pazienti con insufficienza epatica o renale.
Interazioni farmacologiche
Dabrafenib viene metabolizzato principalmente attraverso il fegato. enzimi CYP2C8 e CYP3A4. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 o del CYP2C8 possono aumentare o diminuire rispettivamente le concentrazioni di dabrafenib.
sì concomitante L'uso di potenti inibitori (p. es., ketoconazolo, nefazodone, claritromicina, gemfibrozil) o potenti induttori (p. es., rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) del CYP3A4 o del CYP2C8 è inevitabile; monitorare attentamente i pazienti Reazioni avverse o perdita di efficacia.
La co-somministrazione di dabrafenib con warfarin, desametasone o contraccettivi ormonali può anche comportare una diminuzione delle concentrazioni e una perdita di efficacia.
Farmaci che alterano il pH dal tratto gastrointestinale superiore (p. es., inibitori della pompa protonica, H2-ricevitore antagonisti, antiacidi) possono alterare la solubilità di dabrafenib e ridurne la biodisponibilità. Tuttavia, non è stato condotto alcuno studio clinico formale per valutare l'effetto degli agenti che alterano il pH gastrico sistemico assorbimento di dabrafenib.
Presunte differenze tra dabrafenib e vemurafenib
Dabrafenib e vemurafenib sono inibitori selettivi di BRAF di tipo 1 con provata efficacia nel melanoma metastatico BRAF V600E. Condividono molti attributi, inclusa l'attività clinica e la classe definita tossicità; tuttavia, ci sono differenze tra i farmaci.
- Dabrafenib è un farmaco più selettivo inibitore di BRAF V600E rispetto a vemurafenib.
- Dabrafenib è stato testato intracranica attività e i dati degli studi di fase I e II supportano la sua efficacia clinica nei pazienti BRAF V600E e BRAF V600K con metastasi cerebrali.
- Tossicità cutanee come fotosensibilità, rash, ipercheratosi e cutanea cellule squamose carcinoma si verificano con entrambi i farmaci, ma è stato segnalato che si verificano in misura minore con dabrafenib.
- Epatite sembra essere specifico di vemurafenib. Non è stato riportato in nessuno studio con dabrafenib.
Limiti di Dabrafenib e direzioni future
Nei pazienti con melanoma metastatico BRAFmut, dabrafenib conferisce alti tassi di risposta e un migliore tasso di sopravvivenza globale chemioterapia, con un profilo di tossicità lieve e gestibile. Tuttavia, la durata del beneficio è generalmente breve a causa del sviluppo di resistenza acquisita.
Terapie combinate mirate a più componenti della segnalazione cellulare, come CombiDT (combinazione di dabrafenib con trametinib [un inibitore del MEK prodotto da GSK e approvato dalla FDA statunitense]), ha mostrato tassi di risposta più elevati e benefici clinici più duraturi rispetto a dabrafenib in monoterapia. La combinazione di dabrafenib e trametinib, Mekinist™, è stata provvisoriamente approvata dalla FDA per non resecabile e melanoma metastatico con mutazioni BRAF V600E o V600K, nel 2014 con regolare approvazione nel novembre 2015.
Poiché entrambi i farmaci prendono di mira la via MAPK, il blocco combinato può bypassare o ritardare la resistenza acquisita a causa della riattivazione della via MAPK.
