Introducción
En agosto de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó lanadelumab (nombre comercial Takhzyro ™) para la prevención de hereditario angioedema ataques en pacientes ≥ 12 años. Este medicamento fue evaluado por la FDA bajo su revisión prioritaria, que está reservada para medicamentos que representan mejoras significativas en seguridad o eficacia en el tratamiento de enfermedades graves.
El estudio HELP
El estudio HELP fue multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo-Estudio controlado de grupos paralelos en 125 individuos (115 adultos y 10 adolescentes), de 12 años de edad o mayores, con angioedema hereditario sintomático tipo I o II.
Diseño del estudio
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir lanadelumab en las siguientes dosis:
- Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas (q4w) (n = 28)
- Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas (q4w) (n = 29)
- Lanadelumab 300 mg cada 2 semanas (q2w) (n = 27)
- Placebo durante 26 semanas (n = 41).
antes de aleatorización, los pacientes de 18 años de edad o mayores debían completar un estudio a largo plazo de 2 semanas. profilaxis período de reposo (suspensión de cualquier medicamento utilizado para prevenir el angioedema). Luego, todos los pacientes ingresaron a un período de preinclusión de 4 semanas antes de la inscripción en el estudio para determinar el base tasa de ataque de angioedema. Los pacientes con uno o más ataques de angioedema confirmados por el investigador durante el período de preinclusión de 4 semanas fueron elegibles para la inclusión en el estudio y la asignación al azar. los primario El criterio de valoración de eficacia fue la tasa de ataques confirmados por el investigador durante el período de tratamiento (desde el día 0 al día 182).
los media Las tasas de ataque mensuales para los diferentes grupos de tratamiento al inicio del período durante el período de preinclusión fueron:
- Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas: 3,2
- Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas: 3,7
- Lanadelumab 300 mg cada 2 semanas: 3,5
- Placebo 4.
Los resultados mostraron que subcutáneo Las inyecciones cada 2 o 4 semanas redujeron significativamente el número mensual de ataques en los tres brazos de tratamiento con lanadelumab en comparación con el placebo (pag <0,001). A 300 mg cada 2 semanas, lanadelumab redujo el número medio de ataques de angioedema por mes en un 87% en comparación con placebo (ajustado pag <0,001).
Durante el período de tratamiento, el número medio de ataques por mes fue:
- Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas: 0,48
- Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas: 0,53
- Landelumab 300 mg cada 2 semanas: 0,26
- Placebo: 1,97.
En comparación con el placebo, las diferencias medias en la tasa de ataque por mes fueron:
- Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas: -1,49 (intervalo de confianza del 95% [CI]: -1,90, -1,08; pag <0,001)
- Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas: -1,44 (IC del 95%: -1,84, -1,04; pag <0,001)
- Lanadelumab 300 mg cada 2 semanas: -1,71 (IC del 95%: -2,09, -1,33: pag <0,001).
La reducción media en la tasa de ataque de angioedema hereditario fue consistentemente más alta en los grupos de tratamiento con lanadelumab en comparación con placebo, independientemente del historial basal de profilaxis previa a largo plazo. laríngeo ataques o tasa de ataque durante el período de rodaje.
Otros criterios de valoración exploratorios predefinidos en el estudio HELP incluyeron el porcentaje de pacientes que estuvieron libres de ataques durante todo el período de tratamiento de 26 semanas y el porcentaje de pacientes que lograron reducciones del umbral en las tasas de ataques de angioedema (≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90%) en comparación con el valor inicial.
Se observó una reducción del 50% o más en la tasa de ataque de angioedema en el 100% de los pacientes con lanadelumab 300 mg cada 2 semanas o cada 4 semanas y en el 89% de los pacientes con lanadelumab 150 mg cada 4 semanas en comparación con el 32% de los pacientes con placebo.
Se observó una reducción del 70% o más en la tasa de ataque de angioedema en el 89%, 76% y 79% de los pacientes que recibieron lanadelumab 300 mg cada 2 semanas, 300 mg cada 4 semanas y 150 mg cada 4 semanas, respectivamente, en comparación con el 10% de los pacientes con placebo.
Se observó una reducción del 90% o más en la tasa de ataque de angioedema en el 67%, 55% y 64% de los pacientes que recibieron lanadelumab 300 mg cada 2 semanas, 300 mg cada 4 semanas y 150 mg cada 4 semanas, respectivamente, en comparación con el 5% de los pacientes con placebo.
En comparación con el 2% de los pacientes del grupo de placebo, el porcentaje de pacientes que estuvieron libres de ataques durante todo el período de tratamiento de 26 semanas fue:
- 44% en el grupo de lanadelumab 300 mg cada 2 semanas
- 31% en el grupo de lanadelumab 300 mg cada 4 semanas
- 39% en el grupo de lanadelumab 150 mg cada 4 semanas.
Limitaciones del estudio
Había relativamente pocos pacientes en cada grupo de tratamiento. El estudio HELP se limitó a 26 semanas y no se pueden sacar conclusiones sobre la seguridad y eficacia a largo plazo.
Calidad de vida relacionada con la salud
El cuestionario de calidad de vida del angioedema (AE-QoL) mide el impacto del angioedema informado por el paciente durante un período de 4 semanas. recordar período en cuatro dominios: miedo / vergüenza, funcionamiento, fatiga / estado de ánimo y nutrición.
Todos los grupos de tratamiento del estudio HELP mostraron una mejora en la puntuación total de AE-QoL en comparación con el placebo.
El porcentaje de pacientes que lograron una mejoría clínicamente significativa en la puntuación total de AE-QoL en comparación con el 37% de los pacientes del grupo de placebo fue:
- 65% en el grupo de lanadelumab 150 mg cada 4 semanas (razón de posibilidades frente a placebo = 3,2 [95% CI: 1.1–9.2])
- 63% en el grupo de lanadelumab 300 mg cada 4 semanas (2,9 [95% CI: 1.1–8.1])
- 81% en el grupo de lanadelumab 300 mg q2w (7.2 [95% CI: 2.2–23.4]).
En la semana 26, los pacientes informaron una mejoría clínicamente significativa (una reducción de 6 puntos) en todos los dominios en la puntuación total de AE-QoL. En todos los brazos de tratamiento con lanadelumab versus placebo a las 26 semanas, los pacientes informaron:
- Menos miedo y vergüenza por ataques impredecibles (el cambio medio de mínimos cuadrados con respecto al valor inicial de -18,8 [standard deviation (SD) 23.7] con lanadelumab vs -9 [SD, 24.0] con placebo)
- Menor deterioro de la capacidad para trabajar, socializar y realizar otras actividades físicas (-29,3 [22.9] frente a -5,4 [22.7])
- Menor fatiga durante el día y mejor sueño por la noche (-13 [23.1] frente a -1,8 [23.3])
- Menos restricciones en comida y bebida (-17 [22.3] frente a -0,5 [22.5]).
Eventos adversos
El más comúnmente observado reacción adversa asociadas con lanadelumab en el estudio HELP fueron reacciones en el lugar de la inyección, incluido dolor en el lugar de la inyección, eritemay hematomas en el lugar de la inyección. Estas reacciones en el lugar de la inyección se produjeron en más de uno de cada 10 pacientes.
Otro Reacciones adversas observados a una frecuencia más baja (≥ 1/100 a <1/10) con lanadelumab y clasificados como comunes incluyen:
- Hipersensibilidad
- Mareo
- Maculopapular (morbiliforme) erupción
- Mialgia
- Aumentado alanina transaminasa y aspartato transaminasa.
Niños
La seguridad de lanadelumab se evaluó en un subgrupo de 23 pacientes de 12 a 17 años. Los resultados de este análisis de subgrupos fueron consistentes con los resultados generales del estudio para todos los pacientes.
Inmunogenicidad
El tratamiento con lanadelumab se asoció con la desarrollo de antidrogas emergentes del tratamiento anticuerpos en 10 de 84 pacientes (11,9%). Todas anticuerpo títulos eran bajos y no cambiaron el farmacocinética y farmacodinámico características de lanadelumab o la respuesta clínica.
Extensión del estudio HELP
La seguridad y eficacia a largo plazo de lanadelumab como profilaxis para prevenir ataques de angioedema hereditario se evaluó en un abierto Extensión del estudio HELP.
Este estudio reclutó tanto a pacientes que completaron el estudio HELP doble ciego (`` pacientes renovados ''; n = 109) como a pacientes que no participaron en el estudio doble ciego, que incluyó pacientes que pueden o no haber estado usando otro profiláctico tratamiento y que tenían una tasa histórica de ataque inicial de más de un ataque cada 12 semanas ("pacientes sin reinversión"; n = 103).
Los pacientes que se volcaron recibieron una dosis única de 300 mg de lanadelumab el día 0 y la segunda dosis después del primer ataque de angioedema confirmado del paciente. Después de eso, se administró lanadelumab cada 2 semanas.
Los pacientes sin reinversión recibieron lanadelumab 300 mg cada 2 semanas independientemente del primer ataque. Todos los pacientes recibieron su última dosis el día 350 (máximo de 26 dosis), seguida de un seguimiento de 4 semanas.
Los resultados provisionales de la extensión de etiqueta abierta del estudio HELP encontraron que el tratamiento con lanadelumab fue generalmente bien tolerado y consistente con su perfil de seguridad previamente observado. En el momento del análisis intermedio, los pacientes habían estado expuestos a lanadelumab durante una media de 8,21 (DE, 2,17) meses y continuaban experimentando una reducción de los ataques de angioedema hereditario.
¿Cuál es el potencial futuro de lanadelumab?
El angioedema hereditario es una enfermedad potencialmente mortal de por vida que resulta en una disminución sustancial de la calidad de vida.
- Lanadelumab tiene un mecanismo de acción novedoso y puede resultar beneficioso para los pacientes cuyo angioedema no se controla de forma óptima con otros medicamentos.
- La disminución de la tasa de ataque y, en algunos casos, la virtual eliminación de agudo ataques: es probable que disminuya la ansiedad y el estrés por futuros ataques, y permita una mayor libertad para quienes participan en deportes o actividades sociales, y una mayor productividad en el trabajo.
- El tratamiento subcutáneo para la profilaxis puede disminuir la carga y la complejidad de la administración en comparación con la administración intravenosa.
- Los pacientes informan que la capacidad de autoadministrarse su terapia puede conducir a una mayor sensación de controlar sobre la enfermedad, una mayor capacidad para llevar una vida normal y una menor carga para los cuidadores.
- En áreas donde el acceso a la atención médica oa la terapia a pedido es limitado, la terapia profiláctica a largo plazo podría salvar vidas.
- Tenga en cuenta que las nuevas terapias biológicas suelen tener problemas de seguridad mucho después de su introducción en el mercado que no se detectaron en los ensayos previos a la aprobación.
- Se necesitan más ensayos para confirmar la eficacia y seguridad a largo plazo de lanadelumab.
