Genetica van basaalcelcarcinoom

Invoering

basaal cel carcinoom (BCC) komt het meest voor maligniteit bij mensen van Europese afkomst en dat is vooral het geval overheersend in Australië en Nieuw-Zeeland. De exacte oorzaak van BCC is onbekend, maar de omgeving en genetisch factoren vatbaar maken patiënten naar BCC.

De laatste tijd is er vooruitgang geboekt in het begrijpen van de moleculair genetica van erfelijke en sporadische BCC. Storing in de hedgehog (HH) signaalroute en gen mutaties verhogen het risico op BCC.

Wat is de hedgehog-signaleringsroute?

De hedgehog-signaleringsroute (HH-route) heeft invloed differentiatie van verschillende weefsels tijdens de foetus ontwikkelen.

Bij volwassenen blijft het functioneren bij het reguleren van celgroei en differentiatie.

Een storing in deze route wordt in verband gebracht met menselijke maligniteit, waaronder BCC.

Hoe werkt de HH-signaleringsroute?

Het hedgehog-gen in de HH-route codeert voor een extracellulaire eiwit, het Sonic hedgehog (SHH) -eiwit. SSH bindt zich aan het celmembraan ontvanger complex om een cascade van te starten mobiele telefoon gebeurtenissen die naar de cel leiden proliferatie.

Het celmembraanreceptorcomplex bestaat uit twee eiwitten:

• Patched Protein (PTCH) 1, de ligandbindende component van het hedgehog-receptorcomplex op het celmembraan
• Smoothing Protein (SMO), verantwoordelijk voor de transductie van neerwaartse hedgehog-signalering. genen.

In de rusttoestand houdt PTCH1 SMO in een inactieve toestand, waardoor de signalering naar stroomafwaartse genen wordt geremd.

In actieve staat:

• SHH bindt aan PTCH1
• PTCH1 remming van SMO wordt gelanceerd
• De hedgehog-route wordt geactiveerd door een reeks op elkaar inwerkende eiwitten, waaronder het suppressor of fusion (SUFU)-eiwit, wat op zijn beurt leidt tot de activering van transcriptie factoren en de expressie van regulerende genen voor de doelcelcyclus.

Wat gebeurt er als het HH-pad niet correct werkt?

Een storing in de HH-route wordt in verband gebracht met menselijke maligniteiten, waaronder BCC.

De normale werking van de HH-route kan worden gewijzigd als gevolg van mutaties in de genen die coderen voor de PTCH1-, PTCH2-, SMO- of SUFU-eiwitten.

PTCH1 Genetische mutaties voorkomen dat het PTCH1-eiwit aan SMO bindt.

Gratis SMO maakt ongereguleerde celgroei mogelijk door het volgende te activeren:

• Transcriptiefactoren (eiwitten die binden DNA reeksen en controleren de stroom van genetische informatie van DNA naar RNA) GLI1 (glioom-geassocieerd oncogen 1; ook wel zinkvingereiwit genoemd) en GLI2
• Celproliferatiegenen (cycline D, cycline E, myc) en
• Regelgevers van het proces dat de groei van nieuw met zich meebrengt aderen (angiogenese).

Belangrijkste genen die het risico op BCC verhogen

Mutaties in de PTCH1, PTCH2, HEILIGE Y SUFU Genen maken patiënten vatbaar voor BCC.

Patiënten met basale cel naevus syndroom (Gorlin-syndroom) zijn geboren met een erfelijke mutatie iemands allel van PTCH1 gen. De mutatie leidt tot a autosomaal dominant syndroom kanker aanleg. Het resterende goede allel kan mutaties ondergaan UV blootstelling aan straling gedurende hun hele leven, zodat deze patiënten dat kunnen ontwikkelen BCC-tumoren op jongere leeftijd dan de algemene bevolking.

• Tot 70% van mensen met sporadische BCC zonder basaalcel-naevus-syndroom wij hebben gepatcht PTCH1 genetische mutaties als gevolg van blootstelling aan ultraviolette straling.
• In 10-20% van patiënten met sporadische BCC maken mutaties in het SMO-gen ongereguleerde signalering van tumor groei.
• Een klein aantal patiënten met sporadische BCC heeft mutaties in de PTCH1 tegenhanger PTCH2 (een variant van PTCH1) Ja SUFU.

Andere genen die van belang zijn bij het BCC-risico

Mutaties in het tumorsuppressorgen P53 en de melanocortine-1-receptor (MCR1) gen kan betrokken zijn bij de ontwikkeling van sporadische BCC.

P53 Gen

• P53 codeert voor het P53-eiwit dat 'bewaker van' wordt genoemd genoom‘.
• Het P53-eiwit detecteert genotoxische schade en stopt de celdeling, waardoor DNA-reparatie vóór replicatie kan plaatsvinden.
• In het geval van uitgebreide DNA-schade veroorzaakt het apoptose (celdood) om defecten te elimineren en mogelijk kwaadaardige cellen.
• Mutaties van P53 komen voor bij een grote verscheidenheid aan menselijke kankers, waaronder BCC.
• Bij 44 tot 100% van de patiënten met BCC worden mutaties gevonden in P53, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van blootstelling aan UV-straling.
• Het is bekend dat blootstelling aan arseen bijdraagt aan de vorming van BCC en dat dit gebeurt door DNA-methylatie van genen in P53 route.

Melanocortine-1-receptorgen

• de MC1R genetische codes voor het melanocortine-1-receptor (MC1R)-geneiwit dat tot expressie wordt gebracht op het oppervlak van melanocyten.
• Na stimulatie door α-melanocyt-stimulerend hormoon (αMSH), leidt tot de productie van melanine op de huid en haar.
• Als hij MC1R Het gen is wildtype, er wordt eumelanine geproduceerd, wat aanleiding geeft tot een gebruinde huid en donker haar.
• de MC1R Varianten van rode haarkleur (RHC) leiden tot de productie van pheomelanine en de RHC fenotype: lichte huid, roodharigen, sproeten en ouder gevoeligheid a melanoma en niet-melanoom huidkanker.
• Verschillende onderzoeken bevestigen het verband tussen MC1R varianten met BCC-risico en laten zien dat er daarnaast een lichte huidskleur is MC1R varianten vergroot dit risico aanzienlijk.

Verschillende genen

Mutaties/varianten van de volgende genen kunnen patiënten vatbaar maken voor sporadische BCC:

• Glutathion-S-transferase-gen (cellulaire glutathion-S-transferasen zijn betrokken bij de bescherming tegen oxidatieve stress in de huid)
• P 450 CYP enzym gen (cytochroom P450 enzymen zijn betrokken bij de ontgifting van talrijke xenobiotica, waaronder kankerverwekkend componenten van tabaksrook)
• DNA-reparatiegen XRCC3
• cyclineafhankelijk kinase remmer genen CDKN2A Y CDKN2B
• basaal keratinocyten intomen K5 gen
• BRM gen.

Hedgehog-antagonist voor geavanceerde BCC

Vismodegib (handelsnaam Erivedge™) is een remmer van de hedgehog-route die in 2012 werd goedgekeurd voor de behandeling van gevorderde ziekten en aandoeningen. metastatisch BCC. In 2015 werd sonidegib ook goedgekeurd voor de behandeling van gevorderd basaalcelcarcinoom.

Andere gerichte therapieën moleculen van de HH-signaleringsroute zijn in ontwikkeling.