Wat is Muckle Wells? syndroom?
Muckle-Wells-syndroom (MWS, MIM 191900) is zeldzaam genetisch auto-inflammatoir syndroom en de middelzware vorm van cryopyrine-geassocieerd periodiek syndroom (CAPS). Net als bij andere vormen van dit syndroom, presenteert het zich met terugkerend afleveringen van koorts, bond uitslag, gewrichtspijn, buikpijn en conjunctivitis, maar ook patiënten meestal ontwikkelen a progressief neurosensorisch doofheid en amyloïdose.
Bekend Koud auto-inflammatoir syndroom (FCAS) en NOMID/CINCA zijn nauw verwante aandoeningen. Gezinnen en individuen zijn gemeld met MWS veroorzaakt door blootstelling aan kou (een kenmerk van FCAS) en vertonen ook milde kenmerken van NOMID/CINCA, zoals ochtendhoofdpijn, kleine gestalte, uitsteeksel van het voorhoofd, afplatting van de neusbrug of papiloedeem ( zwelling van de optische schijf in het oog).
Wie krijgt het Muckle-Wells-syndroom en waarom?
Het Muckle-Wells-syndroom treft voornamelijk Europeanen en presenteert zich vóór de leeftijd van 20 jaar.
Het Muckle-Wells-syndroom wordt geërfd als autosomaal dominante aandoening, wat betekent dat elk kind van een slachtoffer een kans van 50% heeft ontwikkelen syndroom. Gevallen zonder familiegeschiedenis worden zelden geïdentificeerd. Dit kan voor de helft een vader is een asymptomatisch vervoerder van mutatie, er is een spontane mutatie opgetreden of er is geen mutatie geïdentificeerd in DNA volgorde aanbrengen in.
moleculair biologie en genetica
de eiwit aangetast bij het Muckle-Wells-syndroom is cryopyrine, geproduceerd uit NLRP3 gen Gelegen in chromosoom 1. Het gen komt tot expressie in witte bloedcellen (voornamelijk neutrofielen) en chondrocyten (kraakbeencellen). Cryopyrine is een essentieel onderdeel van ontstekingsmasker, A intracellulair eiwitcomplex betrokken aangeboren immuunsysteem. Het abnormale ontstekingsmasker bij het syndroom van Muckle-Wells maakt onbeperkte activering van het enzym caspase-1, wat op zijn beurt een overproductie van actieve stof veroorzaakt interleukine-1β, het aansteken van de opruiend cascade ongecontroleerd.
Dezelfde puntmutatie kan worden geïdentificeerd in MWS en familiaal koud auto-inflammatoir syndroom (FCAS): R260W, V198M en V262G; en minder vaak bij MWS met milde NOMID/CINCA.
Wat zijn de klinische kenmerken van het Muckle-Wells-syndroom?
de koorts Afleveringen van het Muckle-Wells-syndroom lijken sterk op die bij het familiair koude-geassocieerd syndroom (FCAS), maar houden 1 tot 3 dagen (of langer) aan en zonder de nauwe en duidelijke associatie met blootstelling aan kou. Kenmerkend is dat het Muckle-Wells-syndroom wordt geassocieerd met ontwikkelen van progressief perceptief gehoorverlies.
De klinische kenmerken van de scherp Aanvallen van het Muckle-Wells-syndroom kunnen zijn:
- Koorts: niet in alle gevallen aanwezig, maar wanneer aanwezig is deze meestal hoger dan bij FCAS (39-40C)
- Acne - netelroos-hoe Maar atypisch
- Gewrichtspijn: varieert van korte episodes van artralgie een terugkerende zwelling van grote gewrichten met mogelijke vernietiging van gewrichten of polyarticulaire gewrichten artritis. Kan verergeren door inspanning en trauma. Verbetering van artralgie is gemeld nadat de botten niet meer groeien. Dit kan gepaard gaan met spierpijn (spierpijn).
- Conjunctivitis - vaak
- Andere ontstekingsaandoeningen van de ogen, episcleritis, uveïtis en iridocyclitis.
- Hoofdpijn: ernstig, aseptisch aangeven meningitis of verhoogd intracraniaal druk.
- Vermoeidheid - kan zijn aanhoudend en ernstig, met gevolgen voor de kwaliteit van leven
- Buikpijn - gemeld tijdens uitbraken
- Mond zweren.
Overlapkenmerken met FCAS of NOMID/CINCA zijn vaak aanwezig bij het Muckle-Wells-syndroom wanneer ernaar wordt gezocht. Verkoudheid als trigger voor aanvallen, frequente hoofdpijn en asymptomatisch papiloedeem (zwelling aan de achterkant van het oog) zijn enkele voorbeelden. Zelfs binnen een familie met dezelfde genmutatie kunnen kenmerken variëren van 'zuivere' MWS bij het ene lid tot overlappend bij een ander, en 'zuivere' FCAS bij een derde.
Wat triggert de aanvallen?
Symptomen kunnen 's nachts verergeren. Sommige patiënten hebben zeldzame intermitterende acute episodes, terwijl anderen dagelijkse of aanhoudende symptomen hebben. De duur van de aanvallen is over het algemeen langer dan bij FCAS en duurt van enkele dagen tot continu.
De meeste patiënten identificeren geen uitlokkende factor. Fysieke en emotionele stress, vermoeidheid en infectie er wordt aan gemeld neerslag scherpe aanvallen. Koortsepisodes kunnen worden veroorzaakt door verkoudheid, overlappend met FCAS.
Voortgang
Progressief bilateraal Sensorineurale doofheid ontwikkelt zich bij tweederde van de patiënten met het syndroom van Muckle-Wells, en treedt meestal voor het eerst op in de kindertijd tot aan de vroege volwassenheid. Hoogfrequent verlies is de eerste teken. Dat is gesuggereerd chronisch ontsteking in het slakkenhuis van het binnenoor resulteert in permanent verlies van Corti haar cellen (en verlies van het orgaan van Corti) en cochleair zenuw beschadigen.
Amyloïdose compliceert het onbehandelde Muckle-Wells-syndroom bij 25%-patiënten, beginnend in het volwassen leven als proteïnurie, zich ontwikkelend tot nierfalen en overlijden binnen 10 jaar. randapparatuur neuropathie omdat amyloïdose zich later kan ontwikkelen dan nierfalen.
De puberteit kan worden uitgesteld, vooral bij een ernstige ziekte.
Hoe wordt het Muckle-Wells-syndroom gediagnosticeerd?
Het Muckle-Wells-syndroom moet worden beschouwd in de typische klinische kenmerken, zelfs als er geen positieve familiegeschiedenis van cryopyrine-geassocieerd periodiek syndroom (CAPS) is.
Tijdens een acute aanval onthullen tests niet-specifieke kenmerken, waaronder:
- Acute fase-reactanten (bloedtesten): verhoogd erytrocyt sedimentatiesnelheid (ESR), C-reactief eiwit (CRP), serum amyloïde A (SAA)
- Bloedarmoede van chronische ziekte
- leukocytose (hoog aantal witte bloedcellen)
- Cerebrospinale vloeistof (CSF) onder hoge druk met neutrofielen en eosinofielen en zonder infectie.
De volgende tests kunnen op elk moment worden uitgevoerd.
- Audiogram: aanvankelijk hoogfrequent gehoorverlies, gaande tot bilaterale perceptieve doofheid.
- Urine-eiwit om te testen op amyloïdose: het eerste teken is eiwit in de urine, zonder rode of witte bloedcellen.
- Nier biopsie bevestigt de aanwezigheid van amyloïde afzettingen.
- Genetische tests kunnen worden gedaan met behulp van een commerciële test NLRP3 genetische mutatie in exon 3.
Wat is de behandeling voor het Muckle-Wells-syndroom?
Anakinra, een interleukine-1 ontvanger antagonist, is een biologisch middel dat voor het eerst werd gebruikt om twee niet-verwante patiënten met het syndroom van Muckle-Wells te behandelen in 2003 met een wonderbaarlijk effect op acute episodes. Koorts, huiduitslag en conjunctivitis reageerden binnen 4 uur en bloedmarkers van ontsteking normaliseerden binnen een week. Het is vervolgens gebruikt om met succes veel patiënten met het Muckle-Wells-syndroom te behandelen.
Hoewel er enkele meldingen zijn van een verbetering van de doofheid, laten andere een aanhoudende verslechtering zien. Mogelijk kan de omkering van gehoorverlies verband houden met de tijd die is verstreken sinds het begin, waarbij eerdere interventie nuttig is in vergelijking met latere behandeling. Bij jonge kinderen die worden behandeld voordat gehoorverlies ontstaat, lijkt het erop dat deze complicatie kan worden voorkomen. Om dit vast te stellen is een langere follow-up nodig.
Van Anakinra is ook aangetoond dat het amyloïde omkeert uitspraak in sommige gevallen.
Veel ernstige gevallen hebben resterende milde symptomen van MWS gehad met langdurige follow-up. Deze kunnen hebben gereageerd op hogere doses. Jonge kinderen hebben een hogere dagelijkse dosis per kg lichaamsgewicht nodig dan oudere kinderen en volwassenen controleren symptomen. Een groter injectievolume kan gepaard gaan met meer lokaal ongemak en pijn op de injectieplaats. Hyperactiviteit is gemeld bij succesvolle behandeling, mogelijk als gevolg van verbetering van vermoeidheid. Gewichtstoename kan optreden, vooral bij vrouwen. Dagelijkse behandeling voor onbepaalde tijd is vereist, met snelle wederverschijning van de symptomen in de volgende dagen stopzetting van injecties.
Opmerking: Anakinra is niet geregistreerd of gesubsidieerd in Nieuw-Zeeland (maart 2011). In andere landen, zoals de VS en Europa, is de geregistreerde indicatie reumatoïde artritis.
Twee interleukine-1-antagonisten hebben FDA-goedkeuring voor de behandeling van het Muckle-Wells-syndroom. Rilonacept is goedgekeurd voor de behandeling van MWS bij volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder. Rilonacept is een fusie-eiwit dat de binding van interleukine-1 aan zijn receptor verhindert. Het wordt wekelijks toegediend als onderhuids injectie.
Canakinumab is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder die lijden aan het Muckle-Wells-syndroom. Het is een lang acteerwerk monoklonaal antilichaam specifiek gericht tegen interleukine-1β. Canakinumab wordt elke 8 weken toegediend via subcutane injectie. De ontwikkeling van Hoogtevrees tijdens deze behandeling is met name gemeld bij MWS-patiënten met perceptieve doofheid.
De kwaliteit van leven is aanzienlijk verbeterd met anti-interleukine-1-behandeling voor patiënten met het Muckle-Wells-syndroom. Levenslange behandeling moet zo snel mogelijk worden gestart om het risico op doofheid en amyloïdose te verminderen.
