Evidenze chiave dagli studi clinici per dabrafenib

Che cos'è dabrafenib?

Dabrafenib è biodisponibile per via orale. inibitore di mutante BRAF proteina in pazienti con melanoma.

Il 29 maggio 2013, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato dabrafenib (capsula TAFINLAR ™, GlaxoSmithKline, LLC), per il trattamento di pazienti con malattie inoperabili o metastatico melanoma con BRAF V600E mutazione rilevato da un test approvato dalla FDA. Concorrente Con questa azione, la FDA ha approvato il dosaggio THxID BRAF (bioMerieux, Inc.) per la rilevazione di BRAF V600E.

L'azienda ha anche presentato una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio presso l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per dabrafenib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma con la stessa mutazione. Questa applicazione normativa è attualmente in fase di revisione (giugno 2013).

Dabrafenib è un selettivo Inibitore BRAF caratterizzato da tassi di risposta elevati, una modalità di azione veloce, poco tossicitàe sopravvivenza libera da progressione prolungata (PFS) durante chemioterapia.

Punti salienti del test BREAK-1

• Questo studio di fase I (BREAK-1) ha incluso 156 pazienti con melanoma con BRAF mutazioni.
• Dopo l'aggiustamento della dose è stata selezionata una dose raccomandata di dabrafenib 150 mg due volte al giorno.
• Lo studio di fase I ha dimostrato che dabrafenib è sicuro e tollerabile, attivo contro il melanoma e il melanoma BRAFV600E e BRAFV600K metastasi nel cervello.
• il mediano La PFS era simile (circa 5,5 mesi) nei pazienti con BRAFV600E e BRAFV600K.
• Nove (90%) dei dieci pazienti con melanoma BRAFV600 e metastasi cerebrali precedentemente non trattate hanno mostrato una diminuzione delle dimensioni dei loro tumori cerebrali, con quattro pazienti (40%) che hanno ottenuto risposte complete.
• Le tossicità di grado 2 o superiori più comuni erano cutaneo squamoso cellula carcinoma (SCC) o cheratoacantoma (KA) (11%), affaticamento (8%) e piressia (6%).
• Palmoplantare ipercheratosi e attinico cheratosi erano frequenti (rispettivamente 26% e 10%) ma lievi.
• Le riduzioni della dose si sono verificate nel 7% dei pazienti.
• Il 76% dei pazienti non aveva eventi avversi di gravità maggiore rispetto al grado 2.

Chiave efficacia I risultati sono riassunti nella tabella seguente.

Punti salienti del test BREAK-2

• Questo singolo braccio Aperto, lo studio di fase II ha incluso 92 pazienti con melanoma metastatico BRAFV600E o BRAFV600K senza precedente trattamento con BRAF o MEK inibitori.
• il primario L'obiettivo era determinare il tasso di risposta nei pazienti con BRAFV600E, con obiettivi secondari che includevano il tasso di risposta nei pazienti con BRAFV600K, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la tollerabilità.
• Dabrafenib è stato dosato a 150 mg due volte al giorno somministrati per via orale.
• I tassi di risposta erano impressionanti nei pazienti con BRAFV600E (risposta completa 7%, risposta parziale 53%), ma meno nei pazienti con BRAFV600K (risposta completa 0%, risposta parziale 13%).
• Una minoranza di pazienti (16% BRAFV600E, 31% BRAFV600K) non sembrava beneficiare del trattamento e aveva progressivo malattia alla prima valutazione.
• La PFS mediana era più lunga (27 settimane nei pazienti con BRAFV600E, 20 settimane nei pazienti con BRAFV600K) rispetto a quella riportata per le chemioterapie standard.
• Gli eventi avversi erano comuni, ma raramente hanno portato alla riduzione della dose (14%) o all'interruzione (1%).
• Le tossicità più comuni (comprese tra 15% e 33%) di qualsiasi grado erano artralgia, ipercheratosi, piressia, affaticamento, mal di testa, nausea e pelle papillomi.
• Eventi avversi gravi si sono verificati nel 27% dei pazienti e includevano cellule epiteliali quadrate carcinomi (9%), basalecarcinomi cellulari (4%) e piressia (3%).

Prova BREAK-3

• Questo studio di fase III ha reclutato 250 pazienti con BRAFV600E stadio IV o melanoma inoperabile stadio IIIC, senza trattamento precedente per la malattia avanzata (diverso da interleuchina-2 in un paziente) e un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Lo studio è stato condotto in un disegno in aperto, randomizzato 3: 1 con pazienti che ricevevano dabrafenib 150 mg due volte al giorno o dacarbazina (1000 mg / m2 ogni 3 settimane, EV), con passaggio a dabrafenib in base alla progressione della malattia. malattia in coloro che hanno ricevuto dacarbazina. .
• L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore.
• Gli end point secondari includevano la PFS, valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC); sopravvivenza globale (OS); tasso di risposta oggettiva secondo RECIST (criteri di valutazione della risposta in Solido Tumori) linee guida (versione 1.1), come stabilito da uno sperimentatore e da un comitato di revisione indipendente; PFS dopo il crossover da dacarbazina a dabrafenib; durata della risposta; qualità della vita; sicurezza; e tollerabilità.
• Lo studio ha escluso pazienti con eiezione ventricolare sinistra anormale. frazione o valvola cardiaca morfologia (≥ Grado 2), intervallo QT corretto ≥480 millisecondi in elettrocardiogrammao una storia nota di glucosio-carenza di fosfato deidrogenasi.
• La durata mediana del trattamento è stata di 4,9 mesi per i pazienti trattati con debrafenib e di 2,8 mesi per i pazienti trattati con dacarbazina. La popolazione esposta a dabrafenib era 60% maschi, 99% bianchi e avevano un'età media di 53 anni.
• Le tossicità erano simili a quelle osservate nelle prove di fase iniziale, la più comune è quella cutanea dimostrazioni (ipercheratosi, papillomi, dal palmo-pianta eritrodisestesia), piressia, affaticamento, mal di testa e artralgia.
• La riduzione della dose si è verificata nel 28% dei pazienti e nel 3% dei pazienti interrotto definitivamente a causa della tossicità.

BREAK-MB (brain metastasi) testare i punti salienti

• Questo studio di fase II (BREAK-MB) ha incluso 172 pazienti con melanoma da mutazione BRAF con almeno una metastasi cerebrale
• C'erano due coorti: quelle con metastasi cerebrali di nuova diagnosi (A) e quelle che avevano ricevuto precedenti trattamenti locali (B).
• La dose di dabrafenib era di 150 mg due volte al giorno.
• È stato ugualmente efficace in entrambe le coorti.
• Gli effetti collaterali erano simili a quelli degli studi BREAK-1, 2 e 3.

a: valutato dallo sperimentatore intracranica Tasso di risposta