Effetti avversi cutanei degli inibitori del checkpoint

Cos'è un file controllo inibitore?

Un inibitore del checkpoint è una forma di immunoterapia usata per il trattamento Cancro che prende di mira la risposta immunitaria. Rafforza il sistema immunitario inibendo il "freno" su un sistema immunitario attivato (citotossico T-Linfocita-associato antigene 4 [CTLA-4] inibitori come ipilimumab), o bloccando l'espressione immunitaria inibitoria delle cellule tumorali (morte cellulare programmata proteina 1 [PD1] come pembrolizumab e nivolumab, o inibitori PD-L1 come avelumab). I checkpoint immunitari sono essenziali per mantenere l'immunità omeostasi aumentando o inibendo le risposte immunitarie e consentendone la tolleranzaantigeni [1–4].

Inibitori del checkpoint può causare un ampio spettro di effetti collaterali a causa dell'attivazione di CD4+/CD8+ citotossici Cellula T. Attivazione. Più di 60% di pazienti sviluppare legate al sistema immunitario eventi avversi, che teoricamente può interessare qualsiasi organo [1–4].

Quali sono gli eventi avversi legati al sistema immunitario?

Gli eventi avversi immuno-correlati associati agli inibitori del checkpoint includono:

• Autoimmune malattie della pelle e membrana mucosa tossicità (per esempio, stomatite)
• Fatica
• Reazioni correlate all'infusione
• diarrea e colite
• Epatite
• Polmonite
• Endocrinopatie
  • tiroidite
  • Ipofisite
  • Insufficienza surrenale
  • Diabete di tipo 1.

Altre reazioni includono:

• Effetti sul rene
  • Acuto danno renale
  • Nefrite
• Effetti sul pancreas esocrino
  • Pancreatite
• Neurologico sintomi
  • Polineurite
  • Asettico meningite
  • Miastenia grave
  • Dopo reversibile encefalopatia sindrome
• Malattia cardiovascolare
  • cardiotossicità
  • Tromboembolia
• Ematologico anomalie
  • globuli rossi aplasia
  • Neutropenia
  • Trombocitopenia
  • Acquisito emofilia
  • Crioglobulinemia
• Oculare sintomi
  • Uveite
  • episclerite
  • Congiuntivite
• Reumatologico patologia
  • Artrite
  • Sindrome di Sicca
  • Vasculite
• Muscoloscheletrico patologia
  • Miosite [1,4].

Quali sono i file cutaneo effetti avversi degli inibitori del checkpoint?

Gli effetti avversi che coinvolgono la pelle sono tra gli eventi avversi immuno-correlati più comuni dovuti agli inibitori del checkpoint, che si verificano in 30-60% di pazienti. Diverse presentazioni sono descritte di seguito [5–8].

Dermatite

La dermatite inizia spesso dopo i primi cicli di trattamento e peggiora dopo ogni ciclo di trattamento successivo. Ritardato eruzioni può anche succedere.

• il incidenza è 14-24%.
• Ciò causa prurito eruzione si manifesta sul tronco e sulle estremità con conservazione del viso.

Lichene reazione ai farmaci

Le reazioni ai farmaci lichenoidi iniziano dopo diverse settimane o mesi di trattamento.

• Ciò causa prurito piatti Si verificano principalmente sul tronco e sulle estremità.

Psoriasi

La psoriasi si sviluppa diversi mesi dopo il trattamento.

• Colpisce principalmente i pazienti a cui è stata precedentemente diagnosticata la psoriasi ma de novo si verifica anche la psoriasi.
• Può presentarsi come:
  • Targa psoriasi
  • Psoriasi guttata
  • Generalizzato pustolosa psoriasi
  • Palmoplantare pustolosi
  • Flessione psoriasi
  • Psoriasi palmo-plantare
  • Sebopsoriasi.

Cicatrici

Le reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (SCAR) includono:

• Ampia esfoliativo dermatite
• Sindrome di Stevens-Johnson /tossico epidermico necrolisi (SJS / TEN)
• Acuto generalizzato esantematico pustolosi (AGEP)
• Farmaco ipersensibilità sindrome
• Bolloso pemfigoide e altre malattie cutanee autoimmuni.

Vitiligine

La vitiligine può presentarsi come trova o esteso aree di depigmentazione.

• La vitiligine tende a presentarsi come simmetrico e bilaterale punti bianchi.
• Le macchie di vitiligine possono circondare cicatrici o pelle metastasi.
• Può persistere dopo l'interruzione del trattamento.

Altre condizioni della pelle associate agli inibitori del checkpoint includono:

• Acneiform eruzioni
• Acantolitico Malattia della pelle
• Orticaria
• Xerosi
• Fotosensibilità
• Dermatomiosite
• Alopecia areata
• Sarcoidosi
• UN distrofia
• Stomatite
• Dermatite erpetiforme
• Vasculite cutanea
• Acuto neutrofili Malattia della pelle.

Qual è diagnosi differenziale per gli effetti avversi cutanei degli inibitori del checkpoint?

Può essere difficile distinguere tra effetti avversi dell'immunoterapia e primario Malattia della pelle. È importante escludere infezione e gli effetti cutanei avversi di altri farmaci [3].

Come vengono diagnosticati gli effetti collaterali cutanei degli inibitori del checkpoint?

La diagnosi specifica può essere chiarita raccogliendo un'anamnesi ed eseguendo un attento esame.

Possibili indagini per i pazienti con problemi cutanei con inibitori del checkpoint includono:

• emocromo completo
• Funzionalità epatica
• funzione renale
• triptasi
• Immunoglobuline (Ig)E livelli
• proteina C-reattiva (CRP) se sospetti un'infezione
• Antinucleare anticorpo test, anti-Ro, anti-La, a doppio filamento DNAe antiistone, se si sospetta il lupus eritematoso cutaneo o la dermatomiosite.

Una pelle biopsia Può essere utile differenziare vari infiammatorio eruzioni.

Qual è il trattamento della dermatite secondaria agli inibitori del checkpoint?

Nel decidere il trattamento, la gravità clinica di un problema cutaneo deve essere attentamente valutata insieme all'impatto sulle attività della vita quotidiana. Dermatologo Le informazioni e la biopsia cutanea devono essere ottenute prima di iniziare sistemico corticosteroidi (Quali sono controindicato per la psoriasi e inefficace per la vitiligine).

Ci sono quattro gradi di gravità.

Grado 1

I sintomi di grado 1 includono:

• Un'eruzione cutanea infiammatoria che non influisce sulla qualità della vita.
• UN asintomatico Dermatosi bollosa che colpisce <10% de la superficie corporal (ASC).

Per alleviare questi sintomi, continuare l'immunoterapia, trattare l'eruzione cutanea con creme idratanti e protezione solare ed evitare la pelle. irritanti come il sapone. Considera l'utilizzo di una potenza da leggera a moderata attuale steroidi.

Grado 2

I sintomi di grado 2 includono:

• Un'eruzione cutanea infiammatoria che influisce sulla qualità della vita.
• Dermatosi bollosa che coinvolge BSA 10-30% e influisce sulla qualità della vita
• Una SCAR che coinvolge BSA 10-30% senza coinvolgimento della mucosa.

Per alleviare questi sintomi, considerare l'interruzione dell'immunoterapia fino a quando l'eruzione cutanea non è tornata al grado 1. Trattare l'eruzione cutanea con creme idratanti e protezione solare ed evitare irritanti per la pelle come il sapone. Prendere in considerazione steroidi topici di potenza da alta a molto alta o corticosteroidi sistemici (p. es., prednisone da 0,5 a 1 mg/kg/die).

3a elementare

I sintomi di grado 3 includono:

• Un'eruzione cutanea infiammatoria che non ha risposto agli interventi precedenti.
• Dermatosi bollosa che coinvolge >30% BSA, limitando le attività di cura di sé della vita quotidiana.
• SCAR che colpisce <10% BSA con afectación de las mucosas.

Considerare di interrompere l'immunoterapia e consultare un dermatologo. Tratta l'eruzione cutanea con creme idratanti e protezione solare ed evita irritanti per la pelle come il sapone. Prendere in considerazione steroidi topici e corticosteroidi sistemici di potenza da alta a molto alta (p. es., prednisone da 0,5 a 1 mg/kg/die o metilprednisolone IV da 1 a 2 mg/kg/die gradualmente).

Grado 4

I sintomi di grado 4 includono:

• Un'eruzione cutanea intollerabile o pericolosa per la vita che non può essere controllata da interventi precedenti.
• Dermatosi bollosa che coinvolge >30% di BSA con anomalie dei fluidi o degli elettroliti
• Una SCAR che coinvolge >10-30% BSA con mucoso coinvolgimento della membrana o associato a sintomi sistemici o anomalie degli esami del sangue.

Se si verificano sintomi di Grado 4, si raccomanda l'interruzione immediata e l'interruzione permanente dell'immunoterapia e deve essere consultato un dermatologo. Tratta l'eruzione cutanea con creme idratanti e protezione solare ed evita irritanti per la pelle come il sapone. Considera gli steroidi topici ad alta o molto alta potenza. Considerare da 1 a 2 mg/kg/die di metilprednisolone per via endovenosa ridotta.

Se l'immunoterapia deve essere interrotta, riprenderla solo quando la dose di steroidi è stata raggiunta <10 mg >

Altri possibili trattamenti

Altri possibili trattamenti per qualsiasi dermatosi secondaria agli inibitori del checkpoint possono includere:

• Antistaminici orali per prurito (questi sono più efficaci per gli alveari)
• Fototerapia per reazioni lichenoidi e psoriasi
• Vitamina D topica analoghi (calcitriolo) per la psoriasi
• Metotrexato per dermatiti, reazioni lichenoidi e psoriasi
• Idrossiclorochina per sarcoidosi o reazioni lichenoidi
• Antibiotici per sospetto secondario batterica infezione
• Immunoglobuline o ciclosporina per via endovenosa per SJS/TEN
• Rituximab e omalizumab per il pemfigoide bolloso o altre malattie con formazione di vesciche.

UN multidisciplinare È necessario un approccio, con una stretta comunicazione tra oncologi, dermatologie il paziente. Il trattamento delle reazioni immunitarie immuno-correlate non sembra influenzare la risposta del cancro agli inibitori del checkpoint. Si prega di notare che prolungato immunosoppressore il trattamento aumenta il rischio di malattie opportunistiche infezioni.

Qual è l'esito di una malattia della pelle causata da un inibitore del checkpoint?

più cutaneo Reazioni avverse Gli inibitori del checkpoint sono lievi (grado 1) e si risolvono con il trattamento topico. Le SCAR sono rare ma possono essere pericolose per la vita e possono richiedere il ricovero in un'unità di terapia intensiva.

Le eruzioni cutanee dovute all'immunoterapia spesso possono richiedere molto tempo per risolversi e possono persistere per mesi dopo l'interruzione dell'immunoterapia.