Invoering
La aprobación de vismodegib se basó en los resultados del ERIVANCE fundamental basaal cel carcinoom (BCC) estudio.
ERIVANCE BCC fue un grupo internacional, de un solo brazo, multicéntrico, de dos cohortes, open Estudio de fase II que reclutó a 104 pacientes con BCC avanzado, incluido BCC localmente avanzado (n = 71) y BCC metastatizado (33).
Los pacientes con CBC localmente avanzado verwondingen que eran inapropiados para la cirugía (inoperables, o para quienes la cirugía resultaría en una misvorming) y para el cual radiotherapie no tuvo éxito o gecontra-indiceerd.
El CBC metastatizado se definió como el CBC que se había extendido a otras partes del cuerpo, incluido el lymfe knooppunten, pulmones, huesos y / u órganos internos.
Los 31 sitios de estudio estaban ubicados en los Estados Unidos, Australia y Europa. Los participantes del estudio recibieron 150 mg de vismodegib por vía oral, una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o intolerable toxiciteit.
de primair El análisis se realizó 9 meses después de la finalización de la acumulación.
El ensayo mostró que vismodegib redujo sustancialmente los tumores o cicatrizó las lesiones visibles (tasa de respuesta objetiva o TRO) en el 43% de los pacientes con CBC localmente avanzado y en el 30% de los pacientes con metastatisch BCC, según lo evaluado por una revisión independiente, el criterio de valoración principal del estudio.
de mediaan- La supervivencia libre de progresión (SLP) según una revisión independiente para los pacientes con CBC metastásico y localmente avanzado fue de 9,5 meses.
Además, la tasa de beneficio clínico (definida como pacientes que tuvieron una respuesta clínica así como aquellos que experimentaron estabilidad de la enfermedad durante más de 24 semanas) fue del 75% en pacientes tratados con vismodegib.
En estos pacientes, vismodegib redujo los tumores o curó las lesiones visibles, o impidió que siguieran creciendo durante más de 24 semanas.
La ORR evaluada por los investigadores del estudio, un criterio de valoración secundario, fue del 60% para el CBC localmente avanzado y del 46% para el CBC metastásico.
Los resultados clave se tabulan a continuación.
| Parámetro | Carcinoma de células basales metastásico (n = 33 pacientes evaluables) |
Carcinoma de células basales localmente avanzado (n = 63 pacientes evaluables) |
|---|---|---|
| Tasa de respuesta objetiva, n (%) | 10 (30,3) [95% CI: 15.6, 48.2] |
27 (42,9) [95% CI: 30.5, 56.0] |
| Respuesta completa, n (%) | 0 | 13 (20,6) |
| Respuesta parcial, n (%) | 10 (30,3) | 14 (22,2) |
| Duración media de la respuesta (meses) | 7,6 [95% CI: 5.6. not estimated] |
7,6 [95% CI: 5.7, 9.7] |
En la cohorte de BCC metastásico, tumor La respuesta se evaluó de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en Stevig tumores (RECIST) versión 1.0.
RECIST es un conjunto de reglas publicadas que definen cuándo kanker los pacientes mejoran («responden»), permanecen igual («estabilizan») o empeoran («progresión de la enfermedad») durante los tratamientos.
Los criterios fueron publicados en febrero de 2000 por una colaboración internacional que incluye la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos y el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá.
En la cohorte de CCB localmente avanzado, la evaluación de la respuesta tumoral incluyó la medición del tumor evaluable externamente (incluyendo litteken), evaluación para ulceratie en fotografías, evaluación radiográfica de doel laesies (si corresponde) y tumor biopsie.
La progresión de la enfermedad se definió como cualquiera de los siguientes:
- ≥ 20% de aumento en blessure tamaño de las lesiones diana (ya sea por radiografía o por dimensión visible externamente)
- nueva ulceración de las lesiones diana que persiste sin evidencia de curación durante al menos 2 semanas
- nuevas lesiones por evaluación radiográfica o examen físico
- progresión de las lesiones no diana por RECIST.
La respuesta objetiva en el CBC localmente avanzado requirió al menos uno de los siguientes criterios y la ausencia de cualquier criterio para la progresión de la enfermedad:
- ≥ 30% de reducción del tamaño de la lesión [sum of the longest diameter (SLD)] desde baseren en lesiones diana mediante evaluación radiográfica
- ≥ 30% de reducción de SLD desde el inicio en la dimensión visible externamente de las lesiones diana
- resolución completa de la ulceración en todas las lesiones diana.
La respuesta completa en el CBC localmente avanzado se definió como una respuesta objetiva (como se definió anteriormente) sin CBC residual en la biopsia de muestreo del tumor.
Actualización a largo plazo (39 meses) de la prueba ERIVANCE BCC
- Ciento cuatro pacientes con BCC avanzado medible recibieron vismodegib oral 150 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable.
- En el punto de corte de los datos (39 meses después de completar la acumulación), 8 pacientes estaban recibiendo el fármaco del estudio.
- 69 pacientes (66%) permanecieron en seguimiento de supervivencia.
- La mediana de duración (rango) del tratamiento con vismodegib fue de 12,9 (0,7-47,8) meses (13,3 [0.7–39.1] meses en la cohorte de BCC metastásico (mBCC) y 12,7 [1.1–47.8] meses en la cohorte de CCB localmente avanzado (la)).
- La tasa de respuesta global (TRO) evaluada por el investigador, que fue el criterio de valoración principal, fue del 48,5% en el grupo de mBCC (todas las respuestas parciales) y del 60,3% en el grupo de laBCC (20 pacientes tuvieron una respuesta completa y 18 pacientes una respuesta parcial).
- La duración media de la respuesta fue de 14,8 meses (mBCC) y 26,2 meses (laBCC).
- La mediana de supervivencia global fue de 33,4 meses en la cohorte mBCC y no estimable en la cohorte laBCC.
- de incidentie de tratamiento relacionado bijwerkingen (TEAE) aumentó entre el momento del análisis primario y esta fecha de corte de datos final.
- Los TEAE más comunes de cualquier grado fueron espasmos musculares (71,2%), alopecia (66,3%), dysgeusie (distorsión del sentido del gusto; 55,8%), disminución de peso (51,9%), fatiga (43,3%) y náuseas (32,7%).
- En general, se notificaron eventos adversos de grado ≥ 3 en 58 pacientes (55,8%), siendo el más frecuente la disminución de peso (8,7%), seguido de espasmos musculares (5,8%). Otros eventos adversos de grado ≥ 3, como fatiga, disminución del apetito, diarrea y SCC, ocurrieron en <5% de los pacientes.
- Este estudio a largo plazo de vismodegib que implica 39 meses de observación después de completar la inclusión de pacientes en el ensayo ERIVANCE BCC refuerza la utilidad clínica de vismodegib en pacientes con BCC avanzado para quienes las opciones de tratamiento son limitadas y demuestran la durabilidad de la respuesta y a largo plazo. seguridad de vismodegib.
El estudio SafeTy Events in VIsmodEgib (STEVIE) – estudio posterior a la aprobación
- Este estudio evaluó la seguridad y effectiviteit de vismodegib, la primera vía Hedgehog de su clase remmer demostrando beneficio clínico en el carcinoma de células basales avanzado (BCC), en una población de pacientes representativa de la práctica clínica.
- En este ensayo multicéntrico, de etiqueta abierta, pacientes adultos con histologisch LaBCC o mBCC confirmada se reclutaron de centros de referencia regionales o clínicas especializadas.
- Los pacientes recibieron vismodegib oral 150 mg / d hasta progressief enfermedad, toxicidad inaceptable o abstinencia.
- El objetivo principal fue la seguridad (incidencia de eventos adversos hasta la progresión de la enfermedad o inaceptable giftig efectos), con evaluaciones en el día 1 de cada ciclo de tratamiento (28 días) por el investigador principal y los coinvestigadores en el sitio.
- Las variables de eficacia se evaluaron como criterios de valoración secundarios.
La seguridad
- La población evaluable de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio.
- Pacientes adultos evaluables (noorden = 1215, 1119 localmente avanzado; 96 mBCC) de 36 países fueron tratados; 147 pacientes (12%) permanecían en estudio en el momento de la notificación. La mediana (rango) de duración del tratamiento fue de 8,6 (0-44) meses.
- Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (TEAE) ocurrieron en 289 pacientes (23,8%) e incluyeron un aumento lever enzym, huid geschubd carcinoma celular y deterioro general de la salud física.
- La mayoría de los pacientes (1192 [98%]) tenían ≥1 TEAE en el estudio; Los TEAE más comunes (> 20% de incidencia) fueron:
- espasmos musculares (807 [66%])
- alopecia (747 [62%])
- disgeusia (663 [55%])
- disminución de peso (493 [41%])
- disminución del apetito (303 [25%])
- astenia (291 [24%])
- La exposición ≥ 12 meses no dio lugar a una mayor incidencia o gravedad de nuevos TEAE.
Effectiviteit
- Los pacientes con CCB confirmado histológicamente que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio se incluyeron en el análisis de eficacia.
- La mediana de seguimiento fue de 17,9 meses y 1161 pacientes de la población de eficacia evaluable tenían enfermedad medible confirmada histológicamente.
- Las tasas de respuesta global (evaluadas por el investigador) en pacientes con enfermedad basal medible confirmada histológicamente fueron 68,5% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 65,7 a 71,3) en pacientes con laBCC y 36,9% (IC del 95%: 26,6 a 48,1) en pacientes con mBCC .
- Tasas de respuesta en pacientes con Gorlin syndroom (célula basal naevus síndrome) y la enfermedad medible confirmada histológicamente fueron 81,7% (IC 95% 75,8-86,7) y 80,0% (IC 95% 28,4-99,5) en pacientes con CCBm localmente avanzado y mBCC, respectivamente.
El análisis principal de STEVIE demostró que:
- vismodegib es tolerable en pacientes típicos en la práctica clínica
- La exposición a largo plazo no se asoció con un empeoramiento de la gravedad / frecuencia de los TEAE
- Las tasas de respuesta evaluadas por el investigador mostraron una alta tasa de tumores controleren.
