驴Qu茅 son los s铆ndromes peri贸dicos asociados a la criopirina?
Peri贸dico asociado a criopirina syndroom o s铆ndromes (CAPS), tambi茅n conocidos como criopirinopat铆as, son genetisch auto-inflammatoir s铆ndromes definidos por ‘ganancia de funci贸n’ mutaties afectando a la criopirina eiwit.
Dentro de CAPS se reconocen tres s铆ndromes cl铆nicos distintos.
- Bekend s铆ndrome autoinflamatorio por fr铆o (FCAS)
- Muckle-Wells-syndroom (MWS)
- neonatale-begin multisysteem opruiend ziekte/chronisch neurol贸gico infantil, huid y s铆ndrome articular (NOMID / CINCA)
La forma m谩s leve es FCAS y la forma m谩s grave, NOMID / CINCA, suele ser mortal. Ahora se reconoce la superposici贸n cl铆nica, lo que sugiere que se trata de una enfermedad continua.
Algunos casos de s铆ndrome de Schnitzler tambi茅n pueden caer en esta categor铆a.
驴Qui茅n padece los s铆ndromes peri贸dicos asociados a la criopirina y por qu茅?
Los s铆ndromes peri贸dicos asociados a criopirina son todos autosomaal condiciones gen茅ticas dominantes, es decir, s贸lo una copia del anormal gen se requiere para ontwikkelen el s铆ndrome cl铆nico. El FCAS y el s铆ndrome de Muckle-Wells suelen ser familiares, heredados de uno de los padres afectados. NOMID / CINCA aparece como un espont谩neo mutatie, ya que provoca graves discapacidades y suele ser mortal antes de la edad adulta.
Los pacientes con caracter铆sticas superpuestas se informan cada vez m谩s:
- entre FCAS y MWD
- entre MWD y NOMID / CINCA leve
- pero no entre FCAS o MWS y NOMID / CINCA severo.
Los ejemplos incluyen sensibilidad al fr铆o, dolores de cabeza frecuentes o asymptomatisch papiledema (hinchaz贸n en la parte posterior del ojo) en MWD o sordera en FCAS. Incluso dentro de una familia, los miembros pueden clasificarse con diferentes s铆ndromes seg煤n las caracter铆sticas cl铆nicas.
moleculair biologie en genetica
Las tres condiciones son causadas por mutaciones en el mismo gen, NLRP3, Gelegen in chromosoom 1 (1q44). Se han identificado aproximadamente 100 mutaciones diferentes, en su mayor铆a mutaciones sin sentido en el ex贸n 3 de este gen, en pacientes con s铆ndromes peri贸dicos asociados con criopirina. Rara vez se han identificado mutaciones sin sentido en los exones 4 y 6. Ciertas mutaciones dan como resultado un s铆ndrome cl铆nico espec铆fico, por ejemplo, Y570C, Y570F, F309S, F523L solo se informan en NOMID / CINCA graves. Se han identificado otras mutaciones (por ejemplo, R260W, V198M, V262G, D303N) en m谩s de un cuadro cl铆nico, incluso dentro de una familia. Esto sugerir铆a que puede haber influencias adicionales, ya sean gen茅ticas o ambientales, que afecten la presentaci贸n cl铆nica. Asintom谩tico dragers, principalmente en familias afectadas, tambi茅n se han detectado.
de NLRP3 El gen se expresa particularmente en los gl贸bulos blancos (especialmente neutrofielen) y condrocitos (c茅lulas de cart铆lago). Codifica la criopirina, una prote铆na involucrada en la formaci贸n de ontstekingsmaskers. Los inflamasomas son complejos de prote铆nas que se encuentran dentro de las c茅lulas. Son importantes en el aangeboren sistema inmunitario. Los cambios relacionados con la enfermedad en la criopirina dan como resultado la p茅rdida de un paso regulador que permite una mayor activaci贸n de la caspasa-1 y, por tanto, una mayor activaci贸n interleukine (IL) -1. La IL-1尾 activada es un potente estimulador de la cascada inflamatoria. Expresi贸n de la NLRP3 El gen en condrocitos puede ser relevante para el dolor / hinchaz贸n articular en FCAS y MWS y el sobrecrecimiento 贸seo en NOMID / CINCA. Este 煤ltimo no parece responder a IL-1 ontvanger bloqueo. La expresi贸n en condrocitos tambi茅n puede estar involucrada en la ontwikkelen van neurosensorisch sordera en MWS y NOMID / CINCA.
El mecanismo por el cual el fr铆o desencadena los ataques en FCAS sigue siendo desconocido.
No todos los casos de CAPS cl铆nicamente t铆picos han tenido una NLRP3 mutaci贸n gen茅tica identificada, particularmente la forma NOMID / CINCA. Som谩tico Se ha descubierto que las mutaciones, mutaciones gen茅ticas que ocurren durante el desarrollo fetal, explican un peque帽o n煤mero de casos aparentemente negativos a mutaciones. los NLRP3 Entonces, la mutaci贸n se detecta en solo un porcentaje de c茅lulas en el perifere sangre. Dichas pruebas son dif铆ciles y actualmente solo se realizan en un entorno de investigaci贸n.
驴Cu谩les son las caracter铆sticas cl铆nicas de los s铆ndromes peri贸dicos asociados a criopirina?
Las caracter铆sticas cl铆nicas comunes a estas tres condiciones son intermitentes o terugkerend ataques que comprenden:
- Koorts
- urticaria-Ik hou van uitslag (vea abajo)
- Gewrichtspijn (artralgie)
- Conjunctivitis.
Adem谩s, cada s铆ndrome tiene sus propias caracter铆sticas cl铆nicas distintivas (consulte la descripci贸n de un s铆ndrome espec铆fico).
Wat zijn de kenmerken van de huiduitslag?
La erupci贸n similar a la urticaria es la misma cl铆nica y histologisch en todas las formas de s铆ndromes peri贸dicos asociados a la criopirina. De rasgo:
- Suele ser la primera teken del s铆ndrome.
- Se desarrolla al nacer o poco despu茅s, o en la primera infancia.
- Es migratorio, es decir, la piel. verwondingen moverse.
- maculopapulair o puede ocurrir una apariencia similar a la urticaria.
- Los s铆ntomas tienden a ser atypisch para la urticaria, con escozor, ardor, calor y / o opresi贸n, en lugar de picaz贸n.
- Las lesiones duran menos de 24 horas.
- Suelen mostrar un patr贸n diurno, empeorando por la noche.
- La intensidad var铆a entre pacientes y entre episodios.
Erupci贸n por s铆ndrome peri贸dico asociado a criopirina
Erupci贸n por s铆ndrome peri贸dico asociado a criopirina
Erupci贸n por s铆ndrome peri贸dico asociado a criopirina
驴C贸mo se diagnostican los s铆ndromes peri贸dicos asociados a la criopirina?
Se debe considerar el diagn贸stico de un s铆ndrome peri贸dico asociado a criopirina en pacientes que presentan episodios recurrentes de fiebre, erupci贸n cut谩nea, dolor articular ontsteking de los ojos, sin evidencia de infectie of auto immuun enfermedad. Aunque estos son todos autosomaal dominant condiciones, es posible que no siempre se obtenga una historia familiar positiva.
Es com煤n un retraso en el diagn贸stico de un s铆ndrome peri贸dico asociado con criopirina, ya que todas las formas son raras. Diagn贸sticos iniciales de viral infecties Y allergie毛n generalmente se consideran. Este retraso en el diagn贸stico, y por lo tanto en el tratamiento, puede resultar en da帽o org谩nico inducido por interleucina-1, como sordera y amylo茂dose.
Scherp reactantes de fase en sangre, como erytrocyt sedimentatiesnelheid (ESR), C-reactief eiwit (CRP) Ja serum amylo茂de A (SAA), aumentan notablemente, incluso cuando el paciente se encuentra bien entre episodios. Bloedarmoede de enfermedad cr贸nica y se puede detectar un aumento en el n煤mero de gl贸bulos blancos, especialmente neutr贸filos.
Huid biopsie de la erupci贸n similar a la urticaria puede sugerir el diagn贸stico de un s铆ndrome peri贸dico asociado a criopirina, ya que muestra una perivasculair y a veces peri-eccriene (alrededor del sudor klier) neutrofiel infiltreren van netvormig dermis, sin mestcellen of vasculitis. Esto es bastante diferente de la urticaria normal (ronchas).
Est谩 disponible una prueba comercial para secuenciar el ex贸n 3 del NLRP3 gene. Esto detectar谩 la mayor铆a, pero no todas, las mutaciones conocidas asociadas con los s铆ndromes peri贸dicos asociados a la criopirina.
驴Cu谩l es el tratamiento de los s铆ndromes peri贸dicos asociados a la criopirina?
Los tres s铆ndromes cl铆nicos responden muy bien a la terapia con antagonistas de interleucina-1, como anakinra, rilonacept y canakinumab. Todos los pacientes con CAPS responden, siempre que se administre una dosis suficiente.
Anakinra
Lo dram谩tico effectiviteit del agente biol贸gico anakinra, un antagonista del receptor de IL-1, se ha demostrado en una serie de grandes ensayos cl铆nicos en los que participaron muchos pacientes con s铆ndromes peri贸dicos asociados con criopirina. Se administra como diario onderhuids La inyecci贸n y las reacciones a la inyecci贸n local (picaz贸n, hinchaz贸n, enrojecimiento) son los efectos adversos m谩s comunes. Anakinra es el est谩ndar de atenci贸n para NOMID / CINCA y fue aprobado por la FDA para esta indicaci贸n en 2013. El rango de dosis var铆a: 0.5 a 1.5 mg / kg / d para FCAS, hasta 3.5 mg / kg / d para MWS y m谩s a 10 mg / kg / d para NOMID / CINCA grave en lactantes.
Nota: anakinra no est谩 registrada ni subvencionada en Nueva Zelanda (marzo de 2011). En otros pa铆ses como EE. UU. Y Europa, su indicaci贸n registrada es reumatoide artritis.
Rilonacept
Rilonacept fue la primera terapia aprobada por la FDA para CAPS. Fue aprobado en 2008 para FCAS y MWS en adultos y ni帽os a partir de los 12 a帽os. El rilonacept es una prote铆na de fusi贸n dim茅rica que se une a la prote铆na accesoria del receptor de interleucina-1 y al receptor de IL-1 tipo 1. Se administra semanalmente como inyecci贸n subcut谩nea. Bijwerkingen En ensayos cl铆nicos se han notificado casos de gravedad leve a moderada, que incluyen reacciones locales en el lugar de la inyecci贸n, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, dolor articular y diarrea. Se han informado dos muertes durante el tratamiento con rilonacept para CAPS: una por neumococo meningitis y el otro de coronario slagader ziekte.
Canakinumab
Canakinumab tambi茅n ha sido aprobado por la FDA (2009) para FCAS y MWS y ha sido aprobado a partir de los 4 a帽os. En Europa, ha sido aprobado para todas las formas de CAPS. Canakinumab es un producto completamente humanizado monoklonaal antilichaam dirigido espec铆ficamente contra IL-1尾. Se administra como inyecci贸n subcut谩nea cada 8 semanas. En un ensayo cl铆nico en el que participaron 35 pacientes con CAPS, los efectos secundarios notificados con frecuencia fueron nasofaryngitis, rhinitis, n谩useas, diarrea y Hoogtevrees. No se informaron reacciones locales en el lugar de la inyecci贸n. Dos eventos adversos graves informados durante los ensayos fueron v茅rtigo con 谩ngulo agudo glaucoom e infecci贸n recurrente del tracto urinario inferior con bloedvergiftiging. El v茅rtigo puede desarrollarse con m谩s frecuencia en pacientes con sordera neurosensorial asociada con algunas formas de CAPS.
Se observa una respuesta espectacular a las pocas horas o d铆as de la inyecci贸n para los s铆ntomas diarios (fiebre, erupci贸n cut谩nea, dolores de cabeza, dolor en las articulaciones, conjuntivitis) y reactantes de fase aguda en sangre. Tambi茅n se ha informado una mejor铆a de las complicaciones a largo plazo en algunos pacientes con p茅rdida auditiva, p茅rdida de la visi贸n, amiloidosis (enfermedad renal), retraso del crecimiento, pero no del hueso. afwijkingen o retraso mental existente visto en NOMID / CINCA severo. Existe evidencia que sugiere que el inicio del tratamiento en ni帽os muy peque帽os puede prevenir o minimizar a largo plazo neurologisch onbekwaamheid.
Se ha recomendado que los agentes anti-IL-1 de acci贸n prolongada en ni帽os muy peque帽os se utilicen junto con antibi贸ticos. profylaxe e inmunizaci贸n contra Streptococcus-longontsteking Y Haemophilus influenzae en cuanto a postesplenectom铆a.
Los tratamientos que bloquean el efecto de la IL-1beta han tenido un efecto dram谩tico en la calidad de vida de quienes padecen estos raros s铆ndromes peri贸dicos asociados a la criopirina.
