Antimalariamiddelen in de dermatologie

Wat zijn antimalariamedicijnen?

Antimalariamiddelen zijn medicijnen met immunomodulerende en antiopruiend Effecten. Ze worden gebruikt om verschillende huidaandoeningen te behandelen.

Antimalariamiddelen die worden gebruikt dermatologie erbij betrekken:

• Chloroquine
• hydroxychloroquine
• Quinacrine (mepacrine).

Hydroxychloroquine heeft quinacrine en chloroquine grotendeels vervangen vanwege het betere veiligheidsprofiel. [1].

Hoe werken antimalariamiddelen?

Antimalariamiddelen zijn:

• ontstekingsremmend
• antiproliferatief
• immunomodulator
• Fotobeschermer
• Zwak antitrombotisch (vermindert de bloedstolling).

Ontstekingsremmende effecten van antimalariamiddelen

Antimalariamiddelen verminderen de productie van cytokinen die door activatie een ontstekingsreactie opwekken macrofagen, dendritische cellenY lymfocyten waar ze binnenin opgesloten zitten cytoplasma lysosomen (enzym-vol organellen dat lost op moleculen) [2].

• Lysosomaal pH is verhoogd
• Lysosomaal protease activiteit wordt verminderd
• De Unie van autoantigenen tot het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (MHC) is klasse II gereduceerd
• Er is een afname van de stimulatie van ontvanger (TLR) 9
• TLR's 3, 7 en 8 zijn geactiveerd
• Er is een hogere MHC-klasse I-belasting antigenen.

Antiproliferatieve en immuunmodulerende effecten van antimalariamiddelen

De antiproliferatief en de immuunmodulerende effecten worden gemedieerd door:

• Verminderd lymfocyt proliferatie
• interfereert met natuurlijke killer cel activiteit
• Wijziging van auto-antilichaam productie [2].
• Antimalariamiddelen hopen zich op in de huid en vormen een fysieke fotobeschermende barrière door bepaalde golflengten van licht te absorberen.
• Ze dempen de gebruikelijke ontstekingsreactie van keratinocyten aan blootstelling ultraviolette straling [3].

Antimalariamiddelen voorkomen dit bloedplaatjes aggregatie en fungeren als prostaglandine-antagonisten vanwege remming van fosfolipase A2 [3]. Het is niet duidelijk of het antitrombotische effect therapeutisch nuttig is. Hydroxychloroquine is in verband gebracht met een afname van 15-20% in serum cholesterol, triglyceridenen lipoproteïneniveaus met lage dichtheid [1]. Is verminderd glucose afnemend insuline afbraak resulterend in lagere niveaus van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c). Dit antiviraal, antineoplastischen kan de botdichtheid verbeteren.

de farmacokinetiek van antimalariamiddelen

Chloroquine en hydroxychloroquine zijn chemisch vergelijkbaar en maken deel uit van de aminoquinolinefamilie.

• Aminoquinolines worden voornamelijk geabsorbeerd vanuit het maag-darmkanaal.
• Bek plasma concentraties worden binnen 4 tot 12 uur bereikt.
• Stabiele concentraties worden na 4 tot 6 weken bereikt. Patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat het 2 tot 3 maanden kan duren voordat een ziekte wordt opgemerkt therapeutisch effect.
• Ongeveer 50% van het geneesmiddel wordt via de nieren uitgescheiden. Daarom moeten dosisaanpassingen worden gedaan bij patiënten met nier onbekwaamheid.
• 60 tot 70% van het medicijn bindt zich aan plasma eiwitten die worden afgezet in weefsels zoals de lever, milt, nieren en longen.
• Er is een grote affiniteit voor melanine-bevattende cellen in de huid en het netvlies. de uitspraak van aminoquinolinen in deze cellen kan leiden tot toxiciteit, Met als resultaat pigmentatie veranderingen en retinale toxiciteit [1].
• Voor een identieke dosis hydroxychloroquine en chloroquine zijn de weefselniveaus van chloroquine 2,5 maal hoger dan die van hydroxychloroquine. Daarom is chloroquine meer giftig [1].

Er is geen kruisreactiviteit tussen 4-aminoquinolines en quinacrine vanwege verschillen in chemische structuur; daarom, een tegengestelde reactie aan een aminoquinoline sluit het gebruik van quinacrine niet uit.

Waar worden antimalariamiddelen voor gebruikt?

Antimalariamiddelen zijn eerstelijnsgeneesmiddelen voor:

• Lupus erythematosus
• porfyrie late huid.

Ze worden gebruikt als tweede lijn voor de behandeling van:

• dermatomyositis
• verspreid granuloom annuleren
• Polymorf licht uitslag
• Sarcoïdose

Antimalariamiddelen worden soms gebruikt om andere inflammatoire huidaandoeningen te behandelen.

Andere inflammatoire huidaandoeningen behandeld met antimalariamiddelen

Andere inflammatoire huidaandoeningen die worden behandeld met antimalariamiddelen zijn onder meer:

• actinisch korstmos planus
• actinisch prurigo
• actinisch reticuloïde
• Annuleren elastolytisch gigantische cel granuloom
• antifosfolipide syndroom
• atopisch dermatitis
• chronisch actinische dermatitis
• chronisch erytheem knotsum
• huid CD8+ pleomorf T-cel lymfoom
• eosinofiel fasciitis
• epidermolysis bullosa
• Erosief korstmos planus
• folliculair mucinose
• Frontaal fibroserend alopecia
• graft versus gastheer ziekte
• histiocytisch necrotiserend lymfadenitis (Kikuchi Fujimoto-ziekte)
• korstmossen planopilaris
• korstmos sclerosus
• lipodermatosclerose
• morphea
• necrobiose lipidisch
• rooster erythemateus mucinose
• Schnitzler-syndroom
• Zonne netelroos
• systemisch sclerose
• urticaria
• urticaria vasculitis
• nodulair panniculitis.

Welke zijn de? contra-indicaties met antimalariamiddelen?

Antimalariamiddelen mogen niet worden gebruikt bij patiënten met overgevoeligheid aan het geneesmiddel of reeds bestaande retinopathie. Voorzichtigheid is geboden bij kinderen, ouderen, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, en patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

Van roken

Er is gemeld dat roken verbieden het P450-enzymsysteem, waardoor de effectiviteit van antimalariatherapie, vooral bij patiënten die chloroquine gebruiken [4]. Patiënten die medicijnen tegen malaria gebruiken, wordt geadviseerd niet te roken.

Welke monitoring is vereist bij antimalariamedicijnen?

• Het volledige bloedbeeld van de patiënt moet gedurende de eerste drie maanden maandelijks worden gecontroleerd, daarna elke 4 tot 6 maanden.
• De nierfunctie van de patiënt moet worden gecontroleerd baseren, na één maand, na drie maanden en daarna elke 4-6 maanden (frequentere controle is nodig als laboratoriumwaarden abnormaal zijn of bij hoogrisicopatiënten).
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd.
• Er moet binnen het eerste jaar na aanvang van de behandeling een oogheelkundig onderzoek plaatsvinden. Bij afwezigheid van de hieronder genoemde risicofactoren dient jaarlijkse screening na vijf jaar plaats te vinden. [5].

Hydroxychloroquine-niveaus kunnen in het bloed worden gemeten.

• Er is geen gestandaardiseerd therapeutisch niveau gevalideerd.
• Niveaus > 500 ng/ml duiden op therapietrouw [4].
• Bij systemische lupus erythematosus is er sprake van significante verbetering kwijtschelding zijn in verband gebracht met bloedspiegels van >750 ng/ml.

Wat zijn de bijwerkingen en risico’s van antimalariamiddelen?

Met uitzondering van ernstige retinopathie verdwijnen de bijwerkingen van antimalariamedicijnen doorgaans zodra ze worden stopgezet.

Oculair bijwerkingen

hoornvliesafzettingen

• Afzettingen op het hoornvlies komen voor bij 90% van patiënten die worden behandeld met chloroquine en niet bij patiënten die worden behandeld met hydroxychloroquine; Quinacrine kan ook afzettingen veroorzaken.
• Hoornvliesafzettingen zijn meestal asymptomatischen de behandeling kan worden voortgezet.
• Patiënten kunnen er last van hebben vergankelijk halo's en verhoogde gevoeligheid voor licht.
• De afzetting is dosisafhankelijk en treedt vier tot zes weken na aanvang van de behandeling op.

Retinopathie

Chloroquine en hydroxychloroquine, in mindere mate, kunnen onomkeerbare retinale toxiciteit veroorzaken. Aangenomen wordt dat de oorzaak een hoge affiniteit is voor melaninebevattende cellen in het netvlies. pigment epitheel [1]. Het risico op toxiciteit is afhankelijk op verschillende factoren.

De belangrijkste risicofactoren voor retinale toxiciteit zijn onder meer:

• Een dagelijkse dosis hydroxychloroquine > 5,0 mg/kg feitelijk lichaamsgewicht
• Een dagelijkse dosis chloroquine > 2,3 mg/kg feitelijk lichaamsgewicht
• Nierinsufficiëntie
• Gelijktijdig behandeling met tamoxifen
• Reeds bestaande retinopathie
• Een gebruiksduur > 5 jaar.

Routinematige screening is essentieel omdat vroege antimalaria-retinopathie geen symptomen veroorzaakt.

Schadepatronen variëren per etniciteit.

• Blanke patiënten vertonen bull's-eye-retinopathie of paracentraal scotoom (verlies van gezichtsvermogen).
• Patiënten met een Aziatische afkomst hebben meer perifere gebreken.

Gastro-intestinale bijwerkingen

Antimalariamedicijnen kunnen voorbijgaande of aanhoudende misselijkheid, winderigheid, braken of diarree veroorzaken, die verdwijnen als de koorts afneemt stopzetting van medicatie. De symptomen kunnen worden geminimaliseerd door de medicatie met voedsel in te nemen.

Nadelige huideffecten

Nadelige huideffecten van antimalariamedicijnen zijn onder meer:

• urticaria
• lichenoïde huiduitslag
• alopecia
• lichtgevoeligheid
• exfoliërend dermatitis
• Centrifugaal ringvormig erytheem
• Een bruinachtige verkleuring van de nagel bed
• Pigmentatie.
  • Hydroxychloroquine kan een blauwgrijze huid veroorzaken. depigmentatie in aan de zon blootgestelde gebieden in ~25% van patiënten die langdurige therapie ondergaan [2].
  • Quinacrine veroorzaakt een gelige verkleuring van de huid sclerotisch en huid die geen verband houdt met leverschade; Deze verkleuring is meer merkbaar bij patiënten met een lichte huidskleur.

Neuropsychologische effecten

Neuropsychologische bijwerkingen als gevolg van antimalariamiddelen zijn zeldzaam en komen over het algemeen voor bij patiënten die worden behandeld met hogere doses dan die welke in de dermatologie worden gebruikt. Psychose, prikkelbaarheid, depressie, slapeloosheid en nachtmerries zijn gemeld. Van antimalariamiddelen is zelden bekend dat ze een ziekte veroorzaken hartinfarct bij gepredisponeerde individuen.

Neuromusculaire effecten

• Er is gemeld dat hydroxychloroquine dit veroorzaakt proximaal myopathie.
• Van chloroquine is gemeld dat het neuromyopathie veroorzaakt. spierpijnen vermoeidheid.

Hematologisch Effecten

Hematologische bijwerkingen zijn zeldzaam bij antimalariamiddelen. Hemolyse bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie, aplastisch BloedarmoedeY leukopenie zijn gemeld, maar zijn zeldzaam [6]. Screening op G6PD-deficiëntie wordt niet routinematig aanbevolen voor hydroxychloroquine, maar is noodzakelijk voor chloroquine.

Geneesmiddelinteracties met antimalariamiddelen [2]

Antimalariamedicijnen kunnen verschillende interacties met andere medicijnen veroorzaken [2].

Antimalariamiddelen verhogen de plasmaspiegels van:

• Digoxine
• Methotrexaat
• D-penicillamine
• Cyclosporine
• Bètablokkers.

Er zijn synergetische anti-aritmische effecten met chloroquine en amiodaron.

Antimalariamiddelen verminderen de biologische beschikbaarheid van penicilline.

Er is een grotere biologische beschikbaarheid van het antimalariamiddel bij:

• cimetidine
• Ritonavir.

Er is een afname van de biologische beschikbaarheid van het antimalariamiddel bij:

• colestyramine
• Antacida

Er is een verhoogd risico op myopathie bij gebruik van antimalariamiddelen en:

• aminoglycosiden
• corticosteroïden.

Antimalariamedicijnen verminderen het effect van:

• Neostigmine
• Fysostigmine.

Geneesmiddelen voor zwangerschap en tegen malaria

Antimalariamiddelen passeren de placenta en worden tijdens de zwangerschap als categorie D beschouwd. Categorie D betekent dat ze alleen tijdens de zwangerschap mogen worden ingenomen als de voordelen groter zijn dan de risico's. Echter:

• Hydroxychloroquine is niet in verband gebracht met aangeboren afwijkingen, doodgeboorte, vroeggeboorte, laag geboortegewicht, doodgeboorte of infantiele retinopathie.
• Hydroxychloroquine vermindert het risico op hartziekten. demonstraties van neonatale lupus bij zwangere vrouwen met anti-SSA/Ro-positieve systemische lupus erythematosus (SLE) [7].
• Hydroxychloroquine is ook veilig tijdens het geven van borstvoeding.

Chloroquine kan foetale retinopathie veroorzaken en mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. [4]. Daarom is hydroxychloroquine een veiligere optie voor vrouwen die zwanger willen worden of borstvoeding willen geven.