Deficit di antagonista del recettore dell'interleuchina-1

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Cos'è la carenza interleuchina-1 ricevitore antagonista (DIRA)?

Il deficit dell'antagonista del recettore dell'interleuchina-1 (DIRA) (MIM 612852) è a genetico autoinfiammatorio sindrome presentarsi nei primi giorni di vita. il severo infiammatorio La reazione è simile a a acuto grave sistemico infezione o infezione ossea. Se riconosciuto precocemente, il trattamento con anakinra, un agente biologico, può prevenire la morte per insufficienza multiorgano.

Chi ottiene DIRA e perché?

DIRA è stata diagnosticata solo in un numero molto ristretto di bambini. Si presenta alla nascita o nei primi giorni di vita. Sono stati identificati casi in famiglie originarie di Porto Rico, Terranova (Canada), Paesi Bassi e Libano.

DIRA è un autosomica malattia genetica recessiva, cioè ogni bambino di due vettore i genitori hanno una probabilità 25% di avere DIRA.

Molecolare biologia e genetica

DIRA è dovuto omozigote punto mutazioni a gene IL1RN (2q14.2) o una grande delezione genomica che colpisce questo gene e altri nella famiglia IL in cromosoma 2. lo stesso mutazione viene rilevato in tutti i pazienti provenienti da una determinata area, suggerendo un diverso effetto fondatore in ciascuna regione. studi normali controllo S dalle stesse aree hanno trovato tassi di portatori per la mutazione 0.2% a Terranova e 1.3% in Porto Rica. Queste mutazioni, quando omozigoti, determinano la completa assenza dell'antagonista funzionale del recettore dell'interleuchina-1. proteina. Pertanto, l'interleuchina-1 ha effetti incontrastati sul recettore. La stimolazione del recettore dell'interleuchina-1 è un potente attivatore delle vie infiammatorie.

Caratteristiche cliniche di DIRA

I segni distintivi di questa sindrome sono presenti alla nascita, o pochi giorni dopo la nascita, e sono dovuti a alterazioni infiammatorie della pelle e delle ossa in assenza di febbre.

Nei primi giorni di vita, le caratteristiche di presentazione comuni includono:

  • Sofferenza fetale
  • Pustolosa eruzione
  • Bocca lesioni
  • gonfiore articolare
  • movimento doloroso
  • Fegato e milza ingrossati (epatosplenomegalia)

Tutti i bambini colpiti sviluppare l'eruzione pustolosa, in cui potrebbe esserci discreto colture di pustole o un grave molto diffuso pustolosa eruzione che può assomigliare alla psoriasi pustolosa generalizzata.

altra pelle /membrana mucosa le modifiche riportate includevano:

  • Generalizzato ittiosi-come cambiamenti
  • UN i cambiamenti - mordereseparazione dell'unghia dal letto ungueale, come la psoriasi ungueale
  • Stomatite - può vesciche
  • Bocca ulcere
  • Congiuntivite (dolore all'occhio)
  • Piodermite cancrena (un caso)

Tutti i bambini si sviluppano infiammazione nelle ossa, che causano movimenti dolorosi e infiammazioni delle articolazioni. I cambiamenti sulle radiografie sono caratteristici.

Altre caratteristiche osservate nei singoli casi includono:

  • infiammazione di vasi sanguigni nel cervello (cerebrale vasculite)
  • Polmonare emosiderosi (ferro da stiro dichiarazione nei polmoni) con progressivo interstitial fibrosi (cicatrici)
  • Ipotonia (tono muscolare debole)
  • Mancato successo

La febbre alta non è una caratteristica tipica.

Se non trattata, DIRA porta a insufficienza multiorgano e morte durante l'infanzia.

Come viene diagnosticata DIRA?

Le caratteristiche di presentazione di DIRA suggeriscono una grave infezione sistemica acuta (neonatale setticemia) e/o infezione ossea (osteomielite); tuttavia, tutte le indagini per infezione sono negative.

La tabella seguente descrive i risultati delle indagini.

Test utili nella diagnosi di DIRA?
Analisi del sangue
  • è aumentato eritrociti velocità di sedimentazione (ESR)
  • è aumentato proteina C-reattiva (CRP)
Pelle biopsia
  • epidermico neutrofili pustole
  • pustola formazione in tutto capelli follicoli
  • epidermico acantosi (ispessimento della pelle)
  • ipercheratosi (arrampicata)
  • pesante neutrofili infiltrarsi di derma
  • formazione di coagulitrombosi) nei vasi sanguigni (un bambino)
Raggi X
  • gonfiore a forma di palloncino delle estremità delle costole (tutti i bambini)
  • elevazione periostale lungo più ossa lunghe
  • ossificazione eterotopica intorno all'anca
  • lesioni osteolitiche multifocali (possono portare a frattura da schiacciamento vertebrale)
biopsia ossea
  • purulento osteomielite, ma non infettiva organismi
  • fibrosi
  • sclerosi
  • vasculite in adiacente grasso e tessuto connettivo
Cerebrale Risonanza magnetica
  • evidenza di vasculite /vasculopatia (Bambino)
DNA analisi
  • mutazioni puntiformi o ampia delezione genomica che coinvolge il gene IL1RN con conseguente assenza di un antagonista funzionale del recettore dell'interleuchina-1

Trattamento della DIRA

I bambini con DIRA possono essere trattati efficacemente con anakinra, un agente biologico che è una forma ricombinante di antagonista del recettore dell'interleuchina-1, la proteina carente di questi bambini. Recentemente è diventato disponibile per il trattamento della malattia reumatoide artrite quando DIRA è stato descritto e caratterizzato per la prima volta in dettaglio.

Quotidiano sottocutaneo La somministrazione di Anakinra sostituisce la proteina mancante con un'eccellente risposta, in particolare nei bambini con mutazioni puntiformi. Nelle prime casistiche riportate si è verificata una completa e rapida risoluzione dei sintomi e dei segni. I cambiamenti della pelle hanno risposto in pochi giorni e le radiografie ossee si sono normalizzate in pochi mesi. Anche i marker ematici di infiammazione sono tornati a livelli normali. La risposta nei bambini con la grande delezione genomica è stata meno drammatica poiché i marcatori del sangue non si sono normalizzati. La dose di anakinra è stata iniziata a 1 mg/kg/die e aumentata di 0,5 mg/kg/die fino al raggiungimento della risposta. È stato riportato che la risoluzione dei sintomi e dei segni è duratura, con un rapido deterioramento entro 36 ore dall'interruzione di anakinra. Pertanto, il trattamento sarà per tutta la vita. Le reazioni locali al sito di iniezione (arrossamento, prurito, gonfiore) sono un effetto collaterale comune, ma il trattamento è altrimenti ben tollerato. Il follow-up a lungo termine non è ancora disponibile.

Nota: Anakinra non è registrata o sovvenzionata in Nuova Zelanda. In altri paesi come gli Stati Uniti e l'Europa, la sua indicazione registrata è l'artrite reumatoide.