Efectos adversos cutáneos de las terapias antimelanoma

Introducción

La introducción de objetivos cáncer terapias e inmunoterapia ha revolucionado la gestión y pronóstico de metastásico melanoma, mejorando significativamente las tasas de respuesta a los medicamentos y la supervivencia libre de enfermedad.

Estos medicamentos están asociados con una variedad de efectos adversos y cutáneo las toxicidades son las más frecuentemente observadas.

¿Qué son las terapias dirigidas?

Terapias dirigidas (BRAF inhibidores y MEK inhibidores) son medicamentos para tratar BRAF–mutante melanoma metastásico. Activando mutaciones en el BRAF gene están presentes en el 50-70% de melanomas. Los más comunes mutación ocurre en la posición 600, donde la valina (V) es sustituida por ácido glutámico (E) (V600E) [1].

¿Qué es la inmunoterapia?

La inmunoterapia incluye anti-citotóxico T linfocito antígeno 4 (CTLA4) anticuerpos y muerte celular programada proteína 1 (PD1) anticuerpos. Estos medicamentos se utilizan para tratar el melanoma metastásico, renal célula carcinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cabeza y cuello escamoso carcinoma de células y otros.

¿Cómo actúan estos medicamentos?

Terapias dirigidas

Mutaciones en el BRAF gen conduce a la sobreactivación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) vía, que juega un papel clave como regulador del crecimiento celular, diferenciacióny supervivencia. Inhibición del BRAF quinasa y la quinasa regulada por señal extracelular activada por mitógenos (MEK) conduce a la inhibición de celular proliferación.

El mecanismo detrás de la mayoría de las toxicidades cutáneas asociadas con BRAF Se cree que los inhibidores son una activación paradójica de la quinasa activada por mitógenos (MAPK) en células sin BRAF mutación, que conduce a células hiperproliferación [2].

Inmunoterapia

CTLA4 y PD1 son receptores de puntos de control inmunitarios que regulan negativamente Célula T función inmune y promover la auto-tolerancia.

• La inhibición de estos objetivos induce la activación del sistema inmunológico y anti-tumor actividad de citotóxico Células T.
• los inducción de una ruptura de tolerancia contra el tumor puede ser responsable de la desarrollo de inmuno relacionados eventos adversos [3].

¿Cuáles son los efectos adversos cutáneos de las terapias dirigidas?

BRAF inhibidores

BRAF los inhibidores incluyen vemurafenib y dabrafenib. Los efectos adversos cutáneos son frecuentes.

Hiperqueratósico queratinocítico lesiones

Cutáneo células escamosas El carcinoma (SCC) ocurre con frecuencia en pacientes tratados con un BRAF inhibidor como agente único. los incidencia disminuye con la adición de un Inhibidor de MEK. La mayoría de SCC desarrollar durante los primeros 3 meses de terapia, en lugares dañados por el sol y no dañados por el sol. La mayoría de los SCC están biendiferenciado o son del tipo queratoacantoma. Excisión es el tratamiento estándar con una alta tasa de curación. La acitretina oral se puede utilizar como agente preventivo, ya que reduce epidérmico proliferación y no interfiere con la acción del terapia dirigida.

Verrucal queratosis se presenta como un hiperqueratósico pápula parecido a una verruga viral o un queratoacantoma pequeño. Ellos son considerados premaligno y por lo tanto precursores del CCE cutáneo, y deben ser monitoreados. Las opciones de tratamiento incluyen crioterapia o cirugía. La acitretina se puede utilizar como terapia preventiva.

Transitorio acantolítico dermatosis

La dermatosis acantolítica transitoria (enfermedad de Grover) es una enfermedad cutánea frecuente. erupción asociado con BRAF inhibidores. Se presenta en el tronco como de inicio rápido, picazón pápulas con un costroso parte superior. El tratamiento incluye actual corticosteroides, queratolítico agentes (como urea y ácido salicílico) y acitretina a largo plazo controlar.

Palmoplantar queratodermia

La queratodermia palmoplantar se presenta como hiperqueratósica placas o callosidades en áreas de presión o fricción (principalmente en los pies). Las ampollas son poco frecuentes. La queratodermia puede ser muy dolorosa y limitar las actividades diarias del paciente. Está indicado el tratamiento con agentes queratolíticos (como urea o ácido salicílico) y corticosteroides tópicos potentes (p. Ej., Propionato de clobetasol ungüento). Se debe educar a los pacientes para que eviten la fricción y usen zapatos amplios y cómodos.

Melanocítico lesiones

Se han notificado cambios en las lesiones melanocíticas en pacientes en BRAF inhibidores, incluido el desarrollo de nuevos nevi y regresión o hiperpigmentación de los nevos existentes. Una mayor frecuencia de nuevos primario también se ha informado melanoma. Se ha demostrado que estos nuevos melanomas son de tipo salvaje para la BRAF mutación, lo que sugiere que la activación paradójica de la vía MAPK puede desempeñar un papel [4].

Prurito

El prurito inducido por fármacos se informa comúnmente en pacientes que toman BRAF inhibidores. El prurito puede ser secundario a piel seca inducida por fármacos o dermatosis acantolítica transitoria. Medidas generales como el uso de limpiadores sin jabón y emolientes se recomiendan. Se pueden usar corticosteroides tópicos si dermatitis se desarrolla.

Fotosensibilidad

La fotosensibilidad inducida por fármacos se observa con más frecuencia con vemurafenib que con dabrafenib y es inducida por exposición a rayos ultravioleta (UV) Una radiación. Se recomienda la protección solar, incluido el uso de filtros solares de alto factor de protección de amplio espectro.

Otro

• Cabello folículo los cambios incluyen difuso inducido por drogas alopecia, cabello rizado o gris, y queratosis pilaris.
• Paniculitis, incluyendo eritema nodosum.
• Cutáneo grave Reacciones adversas (SCAR), incluida la droga hipersensibilidad síndrome y tóxico necrólisis epidérmica.

Inhibidores de MEK

Los inhibidores de MEK incluyen trametinib y cobimetinib. Estos medicamentos generalmente se administran en combinación con BRAF inhibidores.

Acneiforme erupciones

Las erupciones medicamentosas acneiformes son los eventos adversos cutáneos más comunes asociados con la monoterapia con inhibidores de MEK, que aparecen en una seborreico distribución (cara, cuero cabelludo, parte superior del pecho y espalda). Pápulas y pústulas están presentes, pero comedones están ausentes, a diferencia del acné vulgar. Las tetraciclinas orales (doxiciclina, minociclina) y la isotretinoína se utilizan para prevenir y tratar las erupciones acneiformes.

Otros

Prurito inducido por fármacos; Se pueden usar corticosteroides tópicos para el tratamiento sintomático.

Terapia de combinación

Cuando el melanoma comenzó a desarrollar resistencia a un solo agente BRAF inhibidores, los inhibidores de MEK se introdujeron como terapia combinada (dabrafenib + trametinib, vemurafenib + cobimetinib). La adición de un inhibidor de MEK a un BRAF inhibidor mejora el bloqueo de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK).

Las terapias combinadas aumentan las tasas de respuesta y muestran una mejora toxicidad perfil en comparación con la monoterapia. Hay una reducción notable de las lesiones escamoproliferativas (CCE cutáneo, queratosis verrucal, dermatosis acantolítica, queratodermia palmoplantar), cambios en los folículos pilosos y erupciones acneiformes. [4,5].

Foliculitis

La foliculitis es el efecto adverso más común de BRAF terapia de combinación de inhibidor e inhibidor de MEK y generalmente es leve. Un lavado antiséptico suele ser suficiente para tratarlo. [4].

¿Cuáles son los efectos adversos cutáneos de la inmunoterapia?

Anti-CTLA4 anticuerpo

Ipilimumab es un anti-CTLA4 anticuerpo.

Maculopapular exantema

El ipilimumab suele causar un exantema maculopapular o morbiliforme erupción de drogas. Suele ser de gravedad leve a moderada y aparece en el tronco y las extremidades. Los casos leves pueden tratarse sin interrumpir o reducir la dosis de ipilimumab. Se pueden usar corticosteroides tópicos o inhibidores tópicos de la calcineurina. En casos más graves, se debe suspender el tratamiento con ipilimumab y se puede indicar prednisona oral.

Similar al vitiligo despigmentación

Se ha informado despigmentación similar al vitíligo con ipilimumab. Se debe educar a los pacientes sobre la protección solar. En múltiples estudios se ha informado de una asociación entre el desarrollo de vitiligo y un mejor pronóstico de la enfermedad. [5].

Otros

Otros efectos adversos cutáneos de la inmunoterapia pueden incluir:

• Prurito: prurito inducido por ipilimumab sin lesiones cutáneas o xerosis
• Neutrofílico dermatosis - pioderma tipo gangrenoso ulceración y agudo dermatosis neutrofílica
• Psoriasiforme erupciones - de novo erupciones psoriasiformes o exacerbación de psoriasis preexistente
• Reacciones adversas cutáneas graves (SCAR): síndrome de hipersensibilidad al fármaco y síndrome de Stevens-Johnson: necrólisis epidérmica tóxica.

Anticuerpos anti-PD1

Los anticuerpos anti-PD1 incluyen nivolumab y pembrolizumab.

Son mejor tolerados que los anti-CTLA4 anticuerpos. Sin embargo, los anticuerpos anti-PD1 muestran reacciones adversas inmunológicas similares [4,6]. Las reacciones cutáneas pueden incluir:

• Erupción morbiliforme inducida por fármacos
• Vitiligo
• Prurito
• Liquenoide erupción farmacológica: los pacientes con anticuerpos anti-PD1 pueden desarrollar violaceoso pruriginoso pápulas y placas que se asemejan al liquen plano, distribuidas por el cuerpo con un mínimo mucosa compromiso, aunque el inicio a menudo se retrasa hasta varios meses; Las reacciones leves a moderadas se pueden tratar con corticosteroides tópicos de potencia media a alta, mientras que los casos graves pueden requerir prednisona oral.
• Ampollas - bulloso reacción penfigoide y ampollosa liquenoide; el inicio puede retrasarse hasta varios meses.
• Erupción psoriasiforme
• Reacciones adversas cutáneas graves (SCAR): síndrome de hipersensibilidad a fármacos y síndrome de Stevens-Johnson: necrólisis epidérmica tóxica.

Ver también Efectos adversos cutáneos de inhibidores de puntos de control.

Terapia de combinación

La combinación de anti-CTLA4 y los anticuerpos anti-PD1 muestran superior eficacia en comparación con la monoterapia, pero también se asocia con un aumento de los eventos adversos [7]. El más común es el prurito inducido por fármacos. Otros incluyen erupción morbiliforme y erupción liquenoide por fármacos. Reacciones adversas cutáneas graves como agudas generalizado exantematoso pustulosis (AGEP).