Cobimetinib

¿Qué es cobimetinib?

Cobimetinib (Cotellic ™, Genentech Inc. California, EE. UU.) Es un medicamento recetado que se usa, en combinación con vemurafenib, para el tratamiento de pacientes con melanoma.

Cobimetinib recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en EE. UU. En 2015. En abril de 2017, Medsafe aprobó cobimetinib para el tratamiento de pacientes con melanoma en Nueva Zelanda.

¿Quién debe tomar cobimetinib?

Cobimetinib, en combinación con vemurafenib, está indicado para el tratamiento de pacientes con irresecable o metastásico melanoma, en el que el cáncer que se ha diseminado a otras partes del cuerpo o que no se puede extirpar mediante cirugía. Un indicador de este melanoma es una anomalía gene llamó al BRAF V600E o V600K mutación, que debe ser confirmado en tumor muestras antes de iniciar el tratamiento.

Cobimetinib no está indicado para el tratamiento de pacientes con un tipo normal o salvaje. BRAF gene.

¿Cómo actúa cobimetinib?

Cobimetinib es un pequeño molécula inhibidor que bloquea el MEK enzima, un componente de la cascada de quinasas en el mitógeno activado proteína quinasaMAPK) ruta. Los componentes de las vías de MAPK están mutados con frecuencia en pacientes con maligno melanoma, particularmente el RAF isoforma BRAF. Mutaciones de BRAF provocan una activación constitutiva de estas vías de señalización, lo que puede conducir al cáncer.

Cobimetinib y vemurafenib se dirigen a dos quinasas diferentes en la vía MAPK. Los ensayos clínicos han demostrado que la combinación de cobimetinib con vemurafenib mejora la supervivencia de los pacientes con melanoma que albergan el BRAF Mutación V600.

¿Cómo se administra cobimetinib?

Dosis recomendada

Cobimetinib está disponible en tabletas de 20 mg bajo la marca Cotellic.

• La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días, continuada hasta la progresión de la enfermedad o intolerable toxicidad ocurre.
• Cobimetinib se puede tomar con o sin alimentos.
• Si se olvida una dosis o si se producen vómitos cuando se toma la dosis, reanude la administración con la siguiente dosis programada.

Vemurafenib (ZELBORAF ™) debe tomarse cada 12 horas todos los días del ciclo de 28 días (sin período de descanso). Si se olvida una dosis de vemurafenib, debe tomarla tan pronto como se acuerde. No recupere la dosis omitida si la dosis omitida es dentro de las 4 horas posteriores a la siguiente dosis programada.

Uso de cobimetinib en poblaciones específicas

Mujer embarazada

No se dispone de datos sobre el uso de cobimetinib en mujeres embarazadas para informar de un riesgo asociado al fármaco de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo. Según los hallazgos de los estudios de reproducción animal y su mecanismo de acción, cobimetinib puede causar daño fetal. Se debe advertir a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en período de lactancia

No hay información sobre la presencia de cobimetinib en la leche materna o sus efectos en un lactante. Se debe considerar el potencial riesgo-beneficio al prescribir cobimetinib a la madre. Se debe advertir a las mujeres en período de lactancia que no amamanten durante el tratamiento con cobimetinib y durante 2 semanas después de la dosis final.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de cobimetinib en niños.

Hembras y machos en edad reproductiva

Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cobimetinib y durante 2 semanas después de la dosis final. Según los hallazgos en animales, cobimetinib puede reducir la fertilidad en hembras y machos con potencial reproductivo.

Personas mayores

Los estudios clínicos con cobimetinib no incluyeron un número suficiente de personas de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Individuos con hepático o renal discapacidad

No es necesario ajustar la dosis de cobimetinib en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación A de Child-Pugh), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). No dedicado farmacocinética Se ha realizado un ensayo en pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda el ajuste de dosis para la insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 89 ml / minuto) según los resultados del análisis farmacocinético poblacional. No se ha establecido una dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal grave.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de cobimetinib?

Los efectos secundarios comunes incluyen:

• Diarrea
• Erupción
• Fotosensibilidad
• Náusea
• Estomatitis
• Fiebre
• Alopecia
• Trombocitopenia.

Los efectos secundarios poco frecuentes, pero potencialmente graves, incluyen:

• Diarrea severa que conduce a deshidratación e insuficiencia renal.
• Rabdomiólisis
• Toxicidad cardiaca
• Desprendimiento de retina
• Toxicidad embrionaria y fetal
• Dolor en las articulaciones (artralgia).

Hepatotoxicidad

Elevaciones en suero aminotransferasa y alcalina fosfatasa Los niveles son comunes durante la terapia con vemurafenib y son aún más comunes cuando se combina con cobimetinib.

Casos de lesión hepática clínicamente aparente con ictericia Se han informado durante los ensayos clínicos de terapia con cobimetinib y vemurafenib, pero las características clínicas, el curso y los resultados de estos episodios no se han descrito en detalle.

La vía MAPK inhibidores como clase a menudo se asocian con transitorio elevaciones de enzimas séricas y, más raramente, con casos de lesión hepática clínicamente aparente, pero las características clínicas no se han descrito y la asociación con cobimetinib no se ha definido claramente.

La tasa de lesión hepática clínicamente significativa e insuficiencia hepática asociada con los inhibidores de la proteína quinasa aumenta en pacientes con cirrosis o insuficiencia hepática debido a la carga tumoral hepática. La etiqueta del producto de cobimetinib recomienda el seguimiento de las pruebas de función hepática de rutina durante el tratamiento.

Las elevaciones de las aminotransferasas séricas por encima de cinco veces el límite superior de lo normal (si se confirma) deberían llevar a la suspensión temporal, que debería volverse permanente si estos valores de laboratorio no mejoran significativamente o se resuelven en unas pocas semanas.

No parece haber reactividad cruzada con otros tirosina quinasa receptor inhibidores. En algunas situaciones, puede ser apropiado cambiar a otro inhibidor de la proteína quinasa.

Riesgo de nuevos cánceres

Cobimetinib en combinación con vemurafenib puede causar nuevos cánceres de piel. Estos pueden incluir:

• Cutáneo escamoso célula carcinoma
• Queratoacantoma
• Basal carcinoma celular.

Problemas del corazón

Cardiomiopatía, definido como sintomático y asintomático disminución de la eyección del ventrículo izquierdo fracción (FEVI), puede ocurrir con cobimetinib.

No se ha establecido la seguridad de cobimetinib en pacientes con base FEVI que está por debajo del límite institucional inferior normal o por debajo del 50%.

La FEVI debe evaluarse antes del inicio de cobimetinib, 1 mes después del inicio y cada 3 meses a partir de entonces hasta la interrupción del fármaco. Eventos de ventricular izquierdo disfunción debe manejarse mediante la interrupción, reducción o suspensión del tratamiento.

Interacciones con la drogas

Cobimetinib se metaboliza en el hígado a través del sistema del citocromo P450, predominantemente CYP3A, y es susceptible a interacciones fármaco-fármaco con inhibidores o inductores potentes de esta enzima microsomal.

La coadministración de cobimetinib con itraconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) aumentó el cobimetinib sistémico exposición en 6,7 veces.

Concurrente Debe evitarse el uso de cobimetinib e inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Si el uso simultáneo a corto plazo (14 días o menos) de inhibidores moderados del CYP3A, incluidos ciertos antibióticos (p. Ej., Eritromicina, ciprofloxacina) es inevitable (14 días o menos), la dosis de cobimetinib debe reducirse de 60 a 20 mg.

Se debe utilizar una alternativa a un inhibidor potente o moderado de CYP3A en pacientes que estén tomando una dosis reducida de cobimetinib (40 o 20 mg al día). Después de la interrupción de un inhibidor moderado de CYP3A, cobimetinib debe reanudarse a la dosis anterior.

La coadministración de cobimetinib con un inductor potente de CYP3A puede disminuir la exposición sistémica de cobimetinib en más del 80% y reducir su eficacia. Debe evitarse el uso simultáneo de cobimetinib e inductores potentes o moderados de CYP3A, incluidos, entre otros, carbamazepina, efavirenz, fenitoína, rifampicina y la hierba de San Juan.

Contraindicaciones

Se debe suspender el uso de cobimetinib en las siguientes circunstancias:

• Antecedentes de problemas de salud mental, incluidos pensamientos suicidas, depresión, ansiedad o problemas del estado de ánimo.
• Concurrente infección que no se va o que sigue volviendo
• Tuberculosis (TB) o contacto cercano con alguien con TB
• Recibido recientemente o programado para recibir una vacuna
• Planea quedar embarazada
• Amamantando o planea amamantar.