Hiperinmunoglobulinemia D con síndrome de fiebre periódica

¿Qué es la hiperinmunoglobulinemia D con periodos fiebre síndrome?

La hiperinmunoglobulinemia D con síndrome de fiebre periódica (MIM 260920) se conoce más comúnmente como síndrome de hiper-IgD o HIDS. Es una rara heredada autoinflamatorio síndrome que se presenta con recurrente episodios de fiebre, piel erupción, dolor abdominal, dolores de cabeza y agrandamiento linfa glándulas que comienzan en la infancia.

La aciduria mevalónica es una variante grave de HIDS.

¿Quién contrae HIDS y por qué?

HIDS se identifica predominantemente en poblaciones de dos áreas del norte de Europa, los Países Bajos (más del 50% de los casos) y el norte de Francia. Sin embargo, se han notificado aproximadamente 200 casos en varios grupos étnicos.

Por lo general, los síntomas de HIDS comienzan antes del año de edad con el mediana la edad de inicio es a los 6 meses. Sin embargo, hacer el diagnóstico es un desafío y a menudo puede llevar muchos años.

HIDS se hereda como un autosómico condición recesiva, es decir, dos copias del defectuoso gene son heredados, uno de cada uno de los no afectados portador padres.

Molecular biología y genética

El gen MVK involucrado en HIDS se encuentra en cromosoma 12 (12q24) y produce el enzima mevalonato quinasa. Mutaciones en este gen se han reportado en el 75% de los casos típicos. V377I es la enfermedad más común relacionada mutación informó. En HIDS, las mutaciones genéticas dan como resultado una actividad enzimática reducida, aproximadamente un 5-10% de lo normal. La aciduria mevalónica es una forma más grave y mortal de esta deficiencia en la que la actividad enzimática es prácticamente indetectable. (vea abajo)

La enzima mevalonato quinasa está involucrada en la vía isoprenoide de colesterol biosíntesis. La deficiencia enzimática da como resultado la acumulación de ácido mevalónico y un aumento interleucina 1.

Características clínicas de HIDS

los agudo febril Los episodios de HIDS comienzan en la infancia. Las características clínicas son:

• fiebre
• no migratorio maculopapular erupción cutanea
• dolor de cabeza
• doloroso agrandado ganglios linfáticos en el cuello
• dolor abdominal y articular.

Los ataques duran hasta una semana, más que los de familiar Fiebre mediterránea. Que puede repetirse cada 1-2 meses.

Las características de los episodios agudos recurrentes de HIDS se describen en la tabla siguiente.

Cutáneo signos de HIDS

La erupción cutánea afecta hasta al 80% de los pacientes. Varias pieles erupciones o erupciones se han descrito en este síndrome, y estos se resuelven lentamente una vez que el episodio febril se asienta.

Las erupciones que se observan en HIDS se describen con mayor frecuencia de la siguiente manera:

• pequeños puntos planosmáculas)
• protuberancias elevadas (pequeñas pápulas o mayor nódulos)
• erupción similar al sarampiónmorbiliforme)
• erupción similar a una colmenaurticaria).

Las presentaciones cutáneas menos comunes o raras incluyen:

• Henoch-Schönlein púrpura
• eritema elevatum diutinum
• petequias (pequeños puntos sangrantes o púrpura)
• eritema nudoso.

Oral y / o vaginal aftoso úlceras afectan al 50% de los pacientes.

¿Qué desencadena los ataques?

Los episodios agudos pueden desencadenarse por:

• Vacunas: más del 50% informa al menos un episodio en la infancia después de una vacuna
• Infección
• Estrés físico y emocional
• Trauma, incluida la cirugía

¿Cuál es el resultado probable para los pacientes?

Existe una tendencia a mejorar con la edad, con ataques menos frecuentes y menos severos en la edad adulta. Entre episodios, la salud es normal.

Un pequeño subgrupo de pacientes afectados desarrollar neurológico anormalidades en la edad adulta, similar a la aciduria mevalónica (ver más abajo).

A diferencia de la fiebre mediterránea familiar, amilosis rara vez se ve en HIDS, afectando a menos del 3%.

La esperanza de vida suele ser normal, sin embargo, esto puede verse afectado por renal fallo debido a amiloidosis o grave infecciones.

¿Cómo se diagnostica el HIDS?

Los característicos ataques febriles agudos recurrentes sin una clara infección o autoinmune causa, sugiere la necesidad de investigación.

Criterios clínicos

Además de los ataques febriles descritos anteriormente, los criterios de diagnóstico clínico deben incluir:

• Inicio antes de los 5 años
• Los episodios duran menos de 14 días

Las mutaciones del gen MVK son poco probables si estas características no están presentes.

Niveles de IgD

Se pueden encontrar niveles elevados de IgD en muchos pacientes, pero no en todos, especialmente en niños menores de 3 años. Los niveles se elevan no solo durante un ataque sino entre ataques. Las elevaciones de los niveles de IgD pueden ocurrir en otros síndromes febriles periódicos como la fiebre mediterránea familiar y TRAPS, y otros crónico inflamatorio condiciones, por lo que debe interpretarse con precaución.

Otras pruebas útiles

Los ácidos orgánicos en orina medidos durante un ataque agudo suelen mostrar niveles elevados de ácido mevalónico.

Durante un ataque, también hay aumentos en el recuento de glóbulos blancos (leucocitosis), eritrocito velocidad de sedimentación (ESR), C-reactivo proteína (CRP) y suero amiloide A (SAA). Los niveles séricos de IgA también pueden aumentar.

Las pruebas de ensayo radiométrico pueden demostrar una actividad reducida de mevalonato quinasa en glóbulos blancos o en cultivos fibroblastos.

Piel biopsia puede mostrar un leve vasculitis que puede extenderse profundamente. Los cambios pueden parecerse a los de la enfermedad de Sweet o la celulitis.

ADN análisis

El análisis de ADN que muestra dos mutaciones vinculadas a la enfermedad en el gen MVK se utiliza para confirmar el diagnóstico de HIDS. En la mayoría de los casos, el paciente tiene dos mutaciones diferentes, llamadas compuesto heterocigosidad.

Tratamiento de HIDS

Se han probado muchos tratamientos en HIDS, ninguno con éxito uniforme:

• Colchicina: generalmente no es útil, aunque hay informes de casos de su uso exitoso.
• No esteroideo antiinflamatorio las drogasAINE)
• Estatinas, como simvastatina, inhibir HMGCoA-reductasa que reduce la producción de ácido mevalónico
• Sistémico corticosteroides - una dosis única al inicio de un ataque puede reducir la gravedad y la duración (1 mg / kg)
• Dapsona
• Ciclosporina
• Talidomida
• Intravenoso inmunoglobulina (IVIG)
• Agentes biológicos, incluida anakinra (interleucina-1 receptor antagonista) y etanercept (tumor necrosis factor alfa inhibidor) se ha informado que reducen la frecuencia y / o gravedad de los ataques en un 80%. Sin embargo, también ha habido casos en los que estos agentes han aumentado la frecuencia y / o ataques prolongados.

Aciduria mevalónica

La aciduria mevalónica (MIM 610377) involucra el mismo gen y enzima que HIDS, sin embargo, la deficiencia enzimática resultante es prácticamente completa. La afección también se denomina deficiencia de mevalonato quinasa. Las mutaciones genéticas identificadas hasta ahora han sido localizado a un extremo de la enzima. La aciduria mevalónica da como resultado neurológico efectos que surgen principalmente debido a un colesterol inadecuado, que es necesario para el cerebro y nervio desarrollo.

Los pacientes con aciduria mevalónica sufren los mismos episodios febriles que en HIDS, pero además desarrollan profundos de desarrollo retraso, retina distrofia (defectos visuales) y cataratas, facial suave deformidadesy agrandamiento del hígado / bazo. Los menos afectados tienen retraso mental, retraso del crecimiento, progresivo ataxia cerebelosa (inestabilidad) y anemia. En la infancia y la adolescencia, se desarrollan problemas oculares, incluidas cataratas y uveítis. Miopatía (debilidad muscular) puede ocurrir. En los afectados gravemente, la aciduria mevalónica suele ser mortal en la infancia / niñez.

En todo momento se detectan altos niveles de ácido mevalónico en la orina.

Genético Se debe brindar asesoramiento a las familias con un niño afectado y prenatal se deben considerar las pruebas.