¿Qué es la farmacogenómica?
La farmacogenómica es el estudio de cómo la totalidad de un paciente genoma influye en su respuesta individual a terapéutica. Este campo de investigación combina conocimientos de los campos de:
- Farmacodinámica (la ciencia del modo de acción de un medicamento)
- Farmacocinética (el estudio de cómo los medicamentos se absorben, distribuyen, metabolizan y excretan en el cuerpo)
- los genético entendimiento de polimorfismos [1].
A menudo, la farmacogenética se usa indistintamente con la farmacogenómica. Sin embargo, la farmacogenética correlaciona el fármaco eficacia y toxicidad con variaciones interindividuales en ADN secuencia [1].
¿Por qué es importante la farmacogenómica?
El interés en la farmacogenómica, la farmacogenética y la medicina personalizada ha surgido debido al hallazgo de que solo aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben las dosis estándar recomendadas de muchos medicamentos recibirán la dosis deseada. terapéutico beneficio [2]. Parte de esta variación en respuesta a los medicamentos se atribuye a diferencias genéticas en los mecanismos responsables de la farmacocinética. [3].
Se ha dedicado mucha investigación a la farmacogenética de la fase 1 metabolismo enzimas, particularmente el sistema del citocromo P450 (CYP450).
- Aproximadamente el 50% de la eliminación del fármaco del organismo se debe al sistema CYP450 [4].
- El sistema CYP450 se concentra en el hígado con más de 57 enzimas funcionales únicas [5].
- Polimorfismos genéticos: diferencias en ácido nucleico secuencia de bases – son especialmente frecuentes en CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 / 5 enzima genes; la enzima CYP promedio tiene más de 10 simples no sinónimos nucleótido polimorfismosSNP) [3].
- Los estudios interétnicos han encontrado que los africanos, asiáticos y caucásicos tienen diferentes frecuencias de varios CYP450 alelos [6].
Esta variación en la secuencia de bases de ácidos nucleicos de los genes (los alelos) puede alterar la acción y la eficiencia de las enzimas CYP450.
- Los metabolizadores extensos, individuos con variantes de la enzima CYP450 muy activas, inactivan rápidamente un fármaco dando como resultado niveles de medicación subterapéuticos y fracaso del tratamiento.
- Los metabolizadores lentos, con variantes de CYP450 ausentes o reducidas que dan lugar a niveles elevados de fármaco, tienen riesgo de toxicidad.
- Los metabolizadores normales poseen el tipo salvaje gene y tener una función metabólica normal [7].
Algunos medicamentos son profármacos; su forma activa es la metabolito del compuesto administrado. En este caso:
- Los metabolizadores extensos dan como resultado una producción excesiva del metabolito activo
- Los metabolizadores lentos pueden no producir metabolitos activos [7].
Los riesgos para el paciente aumentan con los medicamentos con un índice terapéutico estrecho.
Las pruebas farmacogenéticas para identificar genes metabólicos variantes pueden:
- Identificar a las personas que se beneficiarán más de algunos medicamentos que de otros.
- Mejorar la eficacia de la dosificación.
- Reducir el gasto sanitario [8].
Más de la mitad de los fármacos que suelen estar implicados en efectos adversos son importantes sustratos de enzimas que tienen mutante forma del gen que metaboliza mal el medicamento [9].
- Iatrogénico los eventos causados por la toxicidad o el fracaso del tratamiento conducen a mayores costos de atención médica debido al aumento de las tasas de hospitalización de pacientes y la duración de la estadía [10].
- Eventos adversos en Australia causan hasta el 4% del total de ingresos hospitalarios, aumentando hasta un 30% en los mayores de 75 años, y cuesta al gobierno un estimado de $ 500 millones de dólares (AUD) por año [10].
- Los eventos adversos se han duplicado en el sistema hospitalario de EE. UU. En el período 1998-2005 y representan aproximadamente 100,000 muertes por año. [11].
Las pruebas farmacogenéticas también pueden ayudar al proceso de descubrimiento de fármacos si se pueden predecir las interacciones de los fármacos y los efectos adversos, limitando el uso de un nuevo fármaco a aquellos que tienen un riesgo bajo de sufrir tales eventos. [12].
Por lo general, un laboratorio solo puede probar un número limitado de alelos y enzimas.
¿Cómo se relacionan la farmacogenómica y la medicina personalizada con dermatología?
Los fármacos con un índice terapéutico estrecho utilizados en dermatología incluyen inmunosupresores como tacrolimus, micofenolato y ciclosporina. A continuación se presentan otros ejemplos de la aplicación de la farmacogenómica a la dermatología.
BRAF inhibidores
Eficaz terapia dirigida de metastásico melanoma utilizando Inhibidores de BRAF (p. ej., vemurafenib, dabrafenib) requiere molecular patología demostrando lo específico BRAF V600 mutación. Los inhibidores de BRAF realmente pueden mejorar MAPK expresión en aquellos con tipo salvaje BRAF [13,14].
Metotrexato
El metabolismo del metotrexato es complejo. Mutaciones en las enzimas metabólicas clave para metotrexato, timidilato sintetasa (TS) y metilentetrahidrofolato reductasa (MTHR), se asocian con una mayor toxicidad y una menor eficacia en reumatológico indicaciones. Es probable que surjan problemas similares en el uso dermatológico del metotrexato [15–17].
Azatioprina
El estándar de atención actual es evaluar a los pacientes para determinar la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) antes de prescribir azatioprina. Esto es para evaluar la capacidad del paciente para metabolizar el fármaco. Hay muchos alelos que causan baja actividad de TPMT, y los pacientes con baja actividad tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad gastrointestinal o mielosupresión por azatioprina. [18].
Ciclosporina / tacrolimus
UNA polimorfismo en el CYP3A5 El gen se ha asociado con un aumento y una disminución de la biodisponibilidad de ciclosporina y tacrolimus, respectivamente. [19,20].
Dapsona
Existe un mayor riesgo de hemolítico anemia y neurotoxicidad de dapsona en acetiladores lentos [21].
Cutáneo Las reacciones adversas a medicamentos
El acetilador lento genotipo de NAT2 es un factor de riesgo para la aparición de sulfonamidas tóxico epidérmico necrólisis / Stevens-Johnson síndrome (DIEZ / SJS) [22].
Ellos quienes son heterocigoto o homocigoto para HLA-B * 1502 y de ascendencia china o asiática están en riesgo de TEN / SJS inducida por carbamazepina [23].
El HLA-A * 31: 01 alelo se ha asociado (aunque con menos fuerza) con lesiones cutáneas graves Reacciones adversas a la carbamazepina en poblaciones caucásicas [23].
El riesgo de reacciones adversas cutáneas graves al alopurinol aumenta considerablemente en personas chinas y tailandesas, así como en coreanos con HLA-B * 58: 01 [24].
Vismodegib
La vía del erizo sónico (SHH) inhibidor, vismodegib, es eficaz para basal célula carcinomas (BCC) con mutaciones en la vía SHH como PTCH1 y SMO (que ocurren en el 70 y el 10-20% de los CBC, respectivamente) [25].
Vitamina D análogos
Los alelos A y T del polimorfismo A-1012G de la vitamina D receptor gen están asociados con una respuesta mejorada de la psoriasis a actual calcipotriol [26].
Biologicos
Individuos con tumor necrosis factor-alfaTNF-α) las mutaciones del receptor o del promotor pueden tener una respuesta aumentada o disminuida a los inhibidores de TNF-α [27].
HLA-C: 06: 02 es un marcador de la respuesta de la psoriasis al ustekinumab, con varios interleucina polimorfismos que potencialmente alteran el efecto de otros biológicos [28].
