Evidencia clave de ensayos clínicos para trametinib

Introducción

El 29 de mayo de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó trametinib (tabletas MEKINIST ™, GlaxoSmithKline, EE. UU.), Como un tratamiento oral de agente único para pacientes con enfermedades no operables melanoma (melanoma que no se puede extirpar mediante cirugía) o metastásico melanoma (melanoma que se ha extendido a otras partes del cuerpo) con BRAF V600E o V600K mutaciones detectado por una prueba aprobada por la FDA, llamada THxID ™ – ensayo BRAF de bioMérieux SA

Trametinib es el cuarto nuevo cáncer fármaco aprobado que demuestra una mejora en la supervivencia general en pacientes con melanoma.

No está indicado para el tratamiento de pacientes que hayan recibido previamente BRAF inhibidor terapia como dabrafenib o vemurafenib.

Evidencia de ensayos clínicos para trametinib

La aprobación de la FDA se basó en los resultados del ensayo METRIC de fase III.

Aspectos destacados del ensayo METRIC

• La aprobación de trametinib se basa en los resultados del abierto, estudio internacional METRIC Fase III.
• 322 irresecable o pacientes adultos con melanoma metastásico con un BRAF V600E o V600K mutación, que no tuvo más de un anterior quimioterapia régimen para enfermedad avanzada o metastásica y sin BRAF o MEK inhibidor tratamiento, fueron aleatorizado recibir trametinib o quimioterapia (dacarbazina) en una proporción de 2: 1, respectivamente.
• Los pacientes recibieron trametinib 2 mg por vía oral una vez al día (n = 214) o quimioterapia consistente en dacarbazina 1.000 mg / m2 por vía intravenosa cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg / m2 administrada por vía intravenosa cada tres semanas (n = 108).
• El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o inaceptable toxicidad.
• El estudio demostró un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes tratados con trametinib, en comparación con quimioterapia (Hazard ratio [HR]= 0,47; [95% CI: 0.34, 0.65], p <0,0001).
• los mediana La SLP fue de 4,8 meses para los pacientes que tomaban trametinib (IC del 95%: 4,3; 4,9) en comparación con 1,5 meses para la quimioterapia (IC del 95%: 1,4; 2,7).
• Cincuenta y un pacientes (47%) pasaron del grupo de quimioterapia en el momento de la progresión de la enfermedad para recibir trametinib.

Los más comunes Reacciones adversas (mayor o igual al 10%) de cualquier grado en pacientes que recibieron trametinib incluyó:

• erupción (57%)
• diarrea (43%)
• linfedema (hinchazón de la cara, brazos o piernas) (32%)
• dermatitis acneiforme (erupción similar al acné) (19%)
• estomatitis (llagas en la boca) (15%)
• hipertensión (presión arterial alta nueva o que empeora) (15%)
• dolor abdominal (13%), hemorragia (sangrado) (13%)
• piel seca (11%)
• prurito (picazón) (10%)
• paroniquia (uña infección) (10%).

Llave eficacia Los hallazgos se resumen en las tablas siguientes.

Evidencia de ensayos clínicos sobre la eficacia de la combinación de dabrafenib y trematinib

• Dado que tanto dabrafenib como trematinib se dirigen al MAPK vía, el bloqueo combinado puede evitar o retrasar la resistencia adquirida debido a la reactivación de la vía MAPK.
• La combinación de los dos fármacos también puede reducir la toxicidad de cada fármaco cuando se administra individualmente (especialmente cutáneo toxicidad por dabrafenib).
• En un ensayo de fase II, los pacientes fueron aleatorizados 1: 1: 1 a CombiDT en una dosis de dabrafenib 150 mg BID y trametinib 1 mg al día, CombiDT a una dosis de dabrafenib 150 mg BID y trametinib 2 mg al día (150/2), o monoterapia con dabrafenib (150 mg dos veces al día).
• Los pacientes con melanoma sin tratamiento previo con inhibidores de BRAF / MEK informaron una tasa de respuesta del 76% en los que recibieron CombiDT a la dosis 150/2, que fue significativamente mayor que en los pacientes que recibieron dabrafenib en monoterapia (54%; P = 0,026).
• La mediana de SLP de 9,4 meses en los que recibieron CombiDT en la dosis 150/2 fue significativamente más larga que en el grupo de dabrafenib en monoterapia (5,8 meses; HR, 0,39; P <0,0001).
• Estos resultados son mejores que los informados en los ensayos previos de fase III en monoterapia con dabrafenib y trametinib.
• Las toxicidades con esta combinación fueron generalmente leves.
• En particular, las toxicidades cutáneas como hiperqueratosis, cutáneo escamoso célula carcinoma, el queratoacantoma y la erupción se redujeron considerablemente, y pareció haber una reducción de la diarrea y la hipertensión (toxicidades relacionadas con trametinib) en comparación con los ensayos de trametinib como agente único.
• La toxicidad más común fue fiebre, que ocurre en aproximadamente el 70% de los pacientes (5% grado 3/4) de los pacientes que reciben CombiDT a la dosis 150/2, mucho más frecuente que con dabrafenib en monoterapia.
• Se están llevando a cabo dos ensayos de fase III de CombiDT, que comparan CombiDT en dosis 150/2 con monoterapias de dabrafenib y vemurafenib.
• Los resultados de estos estudios pueden conducir a la sustitución de la monoterapia con inhibidores de BRAF por una terapia combinada con inhibidores de BRAF y MEK como tratamiento de primera línea para el melanoma BRAFmut.