Síndromes periódicos asociados a criopirina

¿Qué son los síndromes periódicos asociados a la criopirina?

Periódico asociado a criopirina síndrome o síndromes (CAPS), también conocidos como criopirinopatías, son genético autoinflamatorio síndromes definidos por ‘ganancia de función’ mutaciones afectando a la criopirina proteína.

Dentro de CAPS se reconocen tres síndromes clínicos distintos.

• Familiar síndrome autoinflamatorio por frío (FCAS)
• Síndrome de Muckle-Wells (MWS)
• Neonatal-comienzo multisistema inflamatorio enfermedad/crónico neurológico infantil, cutáneo y síndrome articular (NOMID / CINCA)

La forma más leve es FCAS y la forma más grave, NOMID / CINCA, suele ser mortal. Ahora se reconoce la superposición clínica, lo que sugiere que se trata de una enfermedad continua.

Algunos casos de síndrome de Schnitzler también pueden caer en esta categoría.

¿Quién padece los síndromes periódicos asociados a la criopirina y por qué?

Los síndromes periódicos asociados a criopirina son todos autosómico condiciones genéticas dominantes, es decir, sólo una copia del anormal gene se requiere para desarrollar el síndrome clínico. El FCAS y el síndrome de Muckle-Wells suelen ser familiares, heredados de uno de los padres afectados. NOMID / CINCA aparece como un espontáneo mutación, ya que provoca graves discapacidades y suele ser mortal antes de la edad adulta.

Los pacientes con características superpuestas se informan cada vez más:

• entre FCAS y MWD
• entre MWD y NOMID / CINCA leve
• pero no entre FCAS o MWS y NOMID / CINCA severo.

Los ejemplos incluyen sensibilidad al frío, dolores de cabeza frecuentes o asintomático papiledema (hinchazón en la parte posterior del ojo) en MWD o sordera en FCAS. Incluso dentro de una familia, los miembros pueden clasificarse con diferentes síndromes según las características clínicas.

Molecular biología y genética

Las tres condiciones son causadas por mutaciones en el mismo gen, NLRP3, localizado en cromosoma 1 (1q44). Se han identificado aproximadamente 100 mutaciones diferentes, en su mayoría mutaciones sin sentido en el exón 3 de este gen, en pacientes con síndromes periódicos asociados con criopirina. Rara vez se han identificado mutaciones sin sentido en los exones 4 y 6. Ciertas mutaciones dan como resultado un síndrome clínico específico, por ejemplo, Y570C, Y570F, F309S, F523L solo se informan en NOMID / CINCA graves. Se han identificado otras mutaciones (por ejemplo, R260W, V198M, V262G, D303N) en más de un cuadro clínico, incluso dentro de una familia. Esto sugeriría que puede haber influencias adicionales, ya sean genéticas o ambientales, que afecten la presentación clínica. Asintomático portadores, principalmente en familias afectadas, también se han detectado.

los NLRP3 El gen se expresa particularmente en los glóbulos blancos (especialmente neutrófilos) y condrocitos (células de cartílago). Codifica la criopirina, una proteína involucrada en la formación de inflamasomas. Los inflamasomas son complejos de proteínas que se encuentran dentro de las células. Son importantes en el innato sistema inmunitario. Los cambios relacionados con la enfermedad en la criopirina dan como resultado la pérdida de un paso regulador que permite una mayor activación de la caspasa-1 y, por tanto, una mayor activación interleucina (IL) -1. La IL-1β activada es un potente estimulador de la cascada inflamatoria. Expresión de la NLRP3 El gen en condrocitos puede ser relevante para el dolor / hinchazón articular en FCAS y MWS y el sobrecrecimiento óseo en NOMID / CINCA. Este último no parece responder a IL-1 receptor bloqueo. La expresión en condrocitos también puede estar involucrada en la desarrollo de neurosensorial sordera en MWS y NOMID / CINCA.

El mecanismo por el cual el frío desencadena los ataques en FCAS sigue siendo desconocido.

No todos los casos de CAPS clínicamente típicos han tenido una NLRP3 mutación genética identificada, particularmente la forma NOMID / CINCA. Somático Se ha descubierto que las mutaciones, mutaciones genéticas que ocurren durante el desarrollo fetal, explican un pequeño número de casos aparentemente negativos a mutaciones. los NLRP3 Entonces, la mutación se detecta en solo un porcentaje de células en el periférico sangre. Dichas pruebas son difíciles y actualmente solo se realizan en un entorno de investigación.

¿Cuáles son las características clínicas de los síndromes periódicos asociados a criopirina?

Las características clínicas comunes a estas tres condiciones son intermitentes o recurrente ataques que comprenden:

• Fiebre
• Urticaria-me gusta erupción (vea abajo)
• Dolor en las articulaciones (artralgia)
• Conjuntivitis.

Además, cada síndrome tiene sus propias características clínicas distintivas (consulte la descripción de un síndrome específico).

¿Cuáles son las características de la erupción cutánea?

La erupción similar a la urticaria es la misma clínica y histológicamente en todas las formas de síndromes periódicos asociados a la criopirina. De rasgo:

• Suele ser la primera firmar del síndrome.
• Se desarrolla al nacer o poco después, o en la primera infancia.
• Es migratorio, es decir, la piel. lesiones moverse.
• Maculopapular o puede ocurrir una apariencia similar a la urticaria.
• Los síntomas tienden a ser atípico para la urticaria, con escozor, ardor, calor y / o opresión, en lugar de picazón.
• Las lesiones duran menos de 24 horas.
• Suelen mostrar un patrón diurno, empeorando por la noche.
• La intensidad varía entre pacientes y entre episodios.

¿Cómo se diagnostican los síndromes periódicos asociados a la criopirina?

Se debe considerar el diagnóstico de un síndrome periódico asociado a criopirina en pacientes que presentan episodios recurrentes de fiebre, erupción cutánea, dolor articular inflamación de los ojos, sin evidencia de infección o autoinmune enfermedad. Aunque estos son todos dominante autosómico condiciones, es posible que no siempre se obtenga una historia familiar positiva.

Es común un retraso en el diagnóstico de un síndrome periódico asociado con criopirina, ya que todas las formas son raras. Diagnósticos iniciales de viral infecciones y alergias generalmente se consideran. Este retraso en el diagnóstico, y por lo tanto en el tratamiento, puede resultar en daño orgánico inducido por interleucina-1, como sordera y amilosis.

Agudo reactantes de fase en sangre, como eritrocito velocidad de sedimentación (ESR), Proteína C-reactiva (CRP) y suero amiloide A (SAA), aumentan notablemente, incluso cuando el paciente se encuentra bien entre episodios. Anemia de enfermedad crónica y se puede detectar un aumento en el número de glóbulos blancos, especialmente neutrófilos.

Piel biopsia de la erupción similar a la urticaria puede sugerir el diagnóstico de un síndrome periódico asociado a criopirina, ya que muestra una perivascular y a veces peri-ecrino (alrededor del sudor glándula) neutrofílico infiltrado del reticular dermis, sin mastocitos o vasculitis. Esto es bastante diferente de la urticaria normal (ronchas).

Está disponible una prueba comercial para secuenciar el exón 3 del NLRP3 gene. Esto detectará la mayoría, pero no todas, las mutaciones conocidas asociadas con los síndromes periódicos asociados a la criopirina.

¿Cuál es el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina?

Los tres síndromes clínicos responden muy bien a la terapia con antagonistas de interleucina-1, como anakinra, rilonacept y canakinumab. Todos los pacientes con CAPS responden, siempre que se administre una dosis suficiente.

Anakinra

Lo dramático eficacia del agente biológico anakinra, un antagonista del receptor de IL-1, se ha demostrado en una serie de grandes ensayos clínicos en los que participaron muchos pacientes con síndromes periódicos asociados con criopirina. Se administra como diario subcutáneo La inyección y las reacciones a la inyección local (picazón, hinchazón, enrojecimiento) son los efectos adversos más comunes. Anakinra es el estándar de atención para NOMID / CINCA y fue aprobado por la FDA para esta indicación en 2013. El rango de dosis varía: 0.5 a 1.5 mg / kg / d para FCAS, hasta 3.5 mg / kg / d para MWS y más a 10 mg / kg / d para NOMID / CINCA grave en lactantes.

Nota: anakinra no está registrada ni subvencionada en Nueva Zelanda (marzo de 2011). En otros países como EE. UU. Y Europa, su indicación registrada es reumatoide artritis.

Rilonacept

Rilonacept fue la primera terapia aprobada por la FDA para CAPS. Fue aprobado en 2008 para FCAS y MWS en adultos y niños a partir de los 12 años. El rilonacept es una proteína de fusión dimérica que se une a la proteína accesoria del receptor de interleucina-1 y al receptor de IL-1 tipo 1. Se administra semanalmente como inyección subcutánea. Eventos adversos En ensayos clínicos se han notificado casos de gravedad leve a moderada, que incluyen reacciones locales en el lugar de la inyección, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, dolor articular y diarrea. Se han informado dos muertes durante el tratamiento con rilonacept para CAPS: una por neumococo meningitis y el otro de coronario artería enfermedad.

Canakinumab

Canakinumab también ha sido aprobado por la FDA (2009) para FCAS y MWS y ha sido aprobado a partir de los 4 años. En Europa, ha sido aprobado para todas las formas de CAPS. Canakinumab es un producto completamente humanizado monoclonal anticuerpo dirigido específicamente contra IL-1β. Se administra como inyección subcutánea cada 8 semanas. En un ensayo clínico en el que participaron 35 pacientes con CAPS, los efectos secundarios notificados con frecuencia fueron nasofaringitis, rinitis, náuseas, diarrea y vértigo. No se informaron reacciones locales en el lugar de la inyección. Dos eventos adversos graves informados durante los ensayos fueron vértigo con ángulo agudo glaucoma e infección recurrente del tracto urinario inferior con septicemia. El vértigo puede desarrollarse con más frecuencia en pacientes con sordera neurosensorial asociada con algunas formas de CAPS.

Se observa una respuesta espectacular a las pocas horas o días de la inyección para los síntomas diarios (fiebre, erupción cutánea, dolores de cabeza, dolor en las articulaciones, conjuntivitis) y reactantes de fase aguda en sangre. También se ha informado una mejoría de las complicaciones a largo plazo en algunos pacientes con pérdida auditiva, pérdida de la visión, amiloidosis (enfermedad renal), retraso del crecimiento, pero no del hueso. anormalidades o retraso mental existente visto en NOMID / CINCA severo. Existe evidencia que sugiere que el inicio del tratamiento en niños muy pequeños puede prevenir o minimizar a largo plazo neurológico discapacidad.

Se ha recomendado que los agentes anti-IL-1 de acción prolongada en niños muy pequeños se utilicen junto con antibióticos. profilaxis e inmunización contra steotococos neumonia y Haemophilus influenzae en cuanto a postesplenectomía.

Los tratamientos que bloquean el efecto de la IL-1beta han tenido un efecto dramático en la calidad de vida de quienes padecen estos raros síndromes periódicos asociados a la criopirina.