Resultados Clave del Estudio ERIVANCE para Vismodegib en Carcinoma Basocelular

La aprobación regulatoria del medicamento vismodegibTratamiento del Carcinoma Basocelular Avanzado con Vismodegib El carcinoma de células basales (BCC) es generalmente curable si las lesiones permanecen localizadas en un área pequeña de la piel. No obstante, en circunstancias raras, estas lesiones pueden volverse desfigurantes, invadir tejidos circundantes o incluso metástasis. En estos cuadros de BCC avanzado, los tratamientos convencionales como la cirugía o la radiación dejan de ser eficaces. Introducción a Vismodegib para BCC Avanzado El más se fundamentó en los sólidos resultados obtenidos del estudio fundamental ERIVANCE sobre el carcinoma de células basales (BCC).

El ensayo ERIVANCE se diseñó como un estudio internacional, multicéntrico, de fase II con un solo brazo y dos cohortes, realizado a cielo abierto. Este estudio incluyó la participación de 104 pacientes que padecían BCC avanzado, segmentados en BCC localmente avanzado (n = 71) y BCC metastatizado (n = 33).

Los pacientes con lesiones de CBC localmente avanzado no eran candidatos a cirugía (ya sea por inoperabilidad o por el riesgo de causar una deformidad significativa), o bien la radioterapia había resultado ineficaz o estaba contraindicada.

Por otro lado, el CBC metastatizado se definió como la diseminación del cáncer a otras partes del cuerpo, incluyendo los ganglios linfáticos, pulmones, huesos y/o órganos internos.

Un total de 31 centros de estudio, distribuidos entre Estados Unidos, Australia y Europa, participaron en la recolección de datos. Los participantes recibieron una dosis diaria oral de 150 mg de vismodegib, continuando el tratamiento hasta que se presentara una progresión de la enfermedad o una toxicidad que resultara intolerable.

El análisis primario del ensayo se llevó a cabo nueve meses después de completar el reclutamiento de pacientes.

El ensayo demostró que vismodegib logró una reducción sustancial de los tumores o la completa curación de las lesiones visibles (tasa de respuesta objetiva u ORR) en el 43% de los pacientes con CBC localmente avanzado y en el 30% de aquellos con BCC metastásico. Este hallazgo constituyó el criterio de valoración principal del estudio, evaluado mediante una revisión independiente.

Adicionalmente, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP), según la revisión independiente para el conjunto de pacientes con CBC metastásico y localmente avanzado, se estableció en 9,5 meses.

Además de las respuestas tumorales, la tasa de beneficio clínico, definida como la suma de los pacientes que lograron una respuesta clínica y aquellos que mantuvieron la estabilidad de la enfermedad durante un período superior a 24 semanas, alcanzó el 75% en la población tratada con vismodegib.

En este grupo de beneficiados, el tratamiento con vismodegib resultó en la reducción o erradicación completa de las lesiones visibles, o logró mantener la enfermedad sin progresión activa durante más de 24 semanas.

La ORR evaluada directamente por los investigadores del estudio, considerando un criterio de valoración secundario, mostró cifras del 60% para el CBC localmente avanzado y del 46% para el CBC metastásico.

A continuación, se detallan los resultados clave obtenidos en el ensayo clínico a través de una tabla comparativa.

Parámetro	Carcinoma de células basales¿Qué es el Carcinoma Basocelular (CBC)? El carcinoma basocelular (BCC) se clasifica como un cáncer de queratinocitos (cáncer no melanoma) que exhibe una naturaleza localmente invasora. Es la manifestación más frecuente de cáncer de piel. El CBC también recibe los nombres de úlcera de roedor o basalioma. Es común que los pacientes diagnosticados con CBC desarrollen múltiples tumores primarios a lo largo del tiempo. Factores de Riesgo para el Carcinoma más metastásico (n = 33 pacientes evaluables)	Carcinoma de células basales localmente avanzado (n = 63 pacientes evaluables)
Tasa de respuesta objetiva, n (%)	10 (30,3) [95% CI: 15.6, 48.2]	27 (42,9) [95% CI: 30.5, 56.0]
Respuesta completa, n (%)	0	13 (20,6)
Respuesta parcial, n (%)	10 (30,3)	14 (22,2)
Duración media de la respuesta (meses)	7,6 [95% CI: 5.6. not estimated]	7,6 [95% CI: 5.7, 9.7]

En la cohorte que presentaba BCC metastásico, la respuesta del tumor se valoró utilizando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) en su versión 1.0.

RECIST es un protocolo de reglas estandarizadas que definen las variaciones en la condición de los pacientes con cáncer durante el tratamiento: si mejoran («responden»), si se mantienen estables («estabilización») o si empeoran («progresión de la enfermedad»).

Dichos criterios fueron formalmente publicados en febrero del año 2000 por una colaboración internacional que incluyó a la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, y el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá.

Para la cohorte tratada por CBC localmente avanzado, la evaluación de la respuesta tumoral fue más exhaustiva. Esta incluyó la medición de tumores accesibles externamente (incluyendo la cicatrización), la valoración de ulceraciones mediante fotografías, la evaluación radiográfica de las lesiones diana (cuando aplicable) y la realización de una biopsia del tumor.

La progresión de la enfermedad se catalogó si cumplía cualquiera de las siguientes condiciones:

• Un aumento de al menos el 20% en el tamaño objetivo (medido por RECIST), o

1. Reducción del tamaño de la lesión diana (medida por radiografía o dimensión visible externamente).
2. Nueva ulceración en las lesiones diana que persiste sin mejoría durante al menos 2 semanas.
3. Aparición de nuevas lesiones detectadas mediante evaluación radiográfica o examen físico.
4. Progresión de las lesiones no diana según los criterios RECIST.

Para el carcinoma de células basales (CBC) localmente avanzado, se requirió al menos uno de los siguientes criterios para obtener una respuesta objetiva, junto con la ausencia de cualquier criterio de progresión de la enfermedad:

• Reducción del ≥ 30% en la suma de los diámetros mayores (SLD) desde la base en las lesiones diana, según la evaluación radiográfica.
• Reducción del ≥ 30% en el SLD desde el inicio en la dimensión visible externamente de las lesiones diana.
• Resolución completa de la ulceración en todas las lesiones diana.

La respuesta completa en el CBC localmente avanzado se definió como una respuesta objetiva (según se especificó anteriormente), sin CBC residual confirmado en la biopsia de muestreo del tumor.

Actualización a Largo Plazo (39 Meses) del Estudio ERIVANCE BCC

Se evaluó la administración de vismodegib oral 150 mg una vez al día a ciento cuatro pacientes con CBC avanzado medible. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad intolerable.

• En el punto de corte de los datos (39 meses después de finalizar la captación de pacientes), ocho pacientes todavía recibían el fármaco del estudio.
• Sesenta y nueve pacientes (66%) se mantuvieron en seguimiento de supervivencia.
• La duración mediana (rango) del tratamiento con vismodegib fue de 12,9 (0,7-47,8) meses (13,3 [0.7–39.1] meses en la cohorte de BCC metastásico (mBCC) y 12,7 [1.1–47.8] meses en la cohorte de CBC localmente avanzado (laBCC)).
• La tasa de respuesta global (TRG), evaluada por el investigador y criterio de valoración principal, fue del 48,5% en el grupo de mBCC (todas respuestas parciales) y del 60,3% en el grupo de laBCC (20 pacientes lograron una respuesta completa y 18 una respuesta parcial).
• La duración media de la respuesta fue de 14,8 meses para mBCC y 26,2 meses para laBCC.
• La mediana de supervivencia global se estimó en 33,4 meses para la cohorte mBCC y fue no estimable en la cohorte laBCC.
• La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (TEAE) aumentó entre el análisis primario y esta fecha de corte final de los datos.
• Los TEAE más comunes de cualquier grado incluyeron espasmos musculares (71,2%), alopecia (66,3%), disgeusia (alteración del gusto; 55,8%), pérdida de peso (51,9%), fatiga (43,3%) y náuseas (32,7%).
• En total, se reportaron eventos adversos de grado ≥ 3 en 58 pacientes (55,8%), siendo la pérdida de peso el más frecuente (8,7%), seguido por los espasmos musculares (5,8%). Otros eventos adversos de grado ≥ 3, como fatiga, disminución del apetito, diarrea y SCC, ocurrieron en <5% de los pacientes.

Este estudio a largo plazo de vismodegib, que abarca 39 meses de observación posterior a la finalización de la inclusión de pacientes en el ensayo ERIVANCE BCC, confirma la utilidad clínica de vismodegib en pacientes con CBC avanzado con opciones terapéuticas limitadas, demostrando la durabilidad de la respuesta y la seguridad a largo plazo del fármaco.

El Estudio STEVIE (SafeTy Events in VIsmodEgib) – Estudio Post-Comercialización

Este estudio evaluó la seguridad y eficacia de vismodegib, el primer inhibidor de la vía Hedgehog de su clase que mostró beneficio clínico en el carcinoma de células basales (BCC) avanzado, utilizándolo en una población de pacientes que refleja la práctica clínica habitual.

• En este ensayo multicéntrico, abierto, se reclutaron pacientes adultos con CBC localmente avanzado (histológicamente confirmado) o mBCC de centros de referencia regionales o clínicas especializadas.
• Los pacientes recibieron vismodegib oral 150 mg/día hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o interrupción del tratamiento.
• El objetivo principal fue la seguridad (incidencia de eventos adversos hasta la progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables), con evaluaciones realizadas por el investigador principal y coinvestigadores en el sitio el día 1 de cada ciclo de tratamiento (28 días).
• Las variables de eficacia se evaluaron como criterios de valoración secundarios.

Seguridad

La población evaluable para la seguridad incluyó a todos los pacientes que

• Pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco en investigación.
• Se trataron pacientes adultos evaluables (n = 1215; 1119 con carcinoma basocelular localmente avanzado y 96 con mBCC) de 36 países. Al momento del informe, 147 pacientes (12%) continuaban en estudio. La duración mediana (rango) del tratamiento fue de 8,6 meses (0-44 meses).
• Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (TEAE) se presentaron en 289 pacientes (23,8%). Estos incluyeron elevación de enzimas hepáticas, carcinoma de células escamosas cutáneo y deterioro general de la salud física.
• La mayoría de los pacientes (1192 [98%]) experimentaron al menos un TEAE durante el estudio. Los TEAE más frecuentes (incidencia > 20%) fueron:
  • Espasmos musculares (807 [66%])
  • Alopecia (747 [62%])
  • Disgeusia (663 [55%])
  • Pérdida de peso (493 [41%])
  • Disminución del apetito (303 [25%])
  • Astenia (291 [24%])
• La exposición de un año o más no resultó en un aumento de la frecuencia o gravedad de nuevos TEAE.

Resultados de Eficacia del Fármaco en Estudio

• El análisis de eficacia incluyó a aquellos pacientes con BCC confirmado histológicamente que recibieron como mínimo una dosis del agente terapéutico.
• La mediana de seguimiento fue de 17,9 meses. Un total de 1161 pacientes de la población evaluable para eficacia presentaban enfermedad medible confirmada histológicamente.
• Las tasas de respuesta global (evaluadas por el investigador) en pacientes con enfermedad basal medible histológicamente confirmada fueron del 68,5% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 65,7 a 71,3) para el laBCC, y del 36,9% (IC del 95%: 26,6 a 48,1) para el mBCC.
• Las tasas de respuesta en pacientes con el síndrome de Gorlin (síndrome de nevo de células basales) con enfermedad medible confirmada histológicamente fueron del 81,7% (IC 95%: 75,8-86,7) y 80,0% (IC 95%: 28,4-99,5) para el CCBm localmente avanzado y el mBCC, respectivamente.

El análisis principal del estudio STEVIE concluyó lo siguiente:

• Vismodegib es bien tolerado en pacientes típicos dentro del marco de la práctica clínica habitual.
• La exposición prolongada al tratamiento no estuvo relacionada con un incremento en la gravedad o la incidencia de TEAE.
• Las tasas de respuesta estimadas por el investigador indicaron una alta capacidad para controlar la carga tumoral.