Evidencia clave de ensayos clínicos para dabrafenib

¿Qué es dabrafenib?

Dabrafenib es un biodisponible por vía oral. inhibidor de mutante BRAF proteína en pacientes con melanoma.

El 29 de mayo de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó dabrafenib (cápsula TAFINLAR ™, GlaxoSmithKline, LLC), para el tratamiento de pacientes con enfermedades no operables o metastásico melanoma con BRAF V600E mutación detectado por una prueba aprobada por la FDA. Concurrente con esta acción, la FDA aprobó el ensayo THxID BRAF (bioMerieux, Inc.) para la detección de BRAF V600E.

La compañía también ha presentado una Solicitud de Autorización de Comercialización ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para dabrafenib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma con la misma mutación. Esta aplicación reglamentaria se encuentra actualmente en revisión (junio de 2013).

Dabrafenib es un selectivo Inhibidor de BRAF caracterizado por altas tasas de respuesta, un modo de acción rápido, poca toxicidad, y una supervivencia libre de progresión prolongada (SSP) durante quimioterapia.

Aspectos destacados de la prueba BREAK-1

• Este ensayo de fase I (BREAK-1) incluyó a 156 pacientes con melanoma con BRAF mutaciones.
• Se seleccionó una dosis recomendada de dabrafenib 150 mg dos veces al día después del ajuste de la dosis.
• El estudio de fase I mostró que dabrafenib era seguro y tolerable, era activo contra el melanoma BRAFV600E y BRAFV600K y el melanoma metástasis en el cerebro.
• los mediana La SLP fue similar (aproximadamente 5,5 meses) en pacientes con BRAFV600E y BRAFV600K.
• Nueve (90%) de los diez pacientes con melanoma BRAFV600 y metástasis cerebrales no tratadas previamente mostraron una disminución en el tamaño de sus tumores cerebrales, con cuatro pacientes (40%) logrando respuestas completas.
• Las toxicidades de grado 2 o superiores más comunes fueron cutáneo escamoso célula carcinoma (SCC) o queratoacantoma (KA) (11%), fatiga (8%) y pirexia (6%).
• Palmoplantar hiperqueratosis y actínico queratosis fueron frecuentes (26% y 10%, respectivamente) pero leves.
• Se produjeron reducciones de dosis en el 7% de los pacientes.
• El 76% de los pacientes no tenían eventos adversos de mayor gravedad que el grado 2.

Llave eficacia Los hallazgos se resumen en la tabla siguiente.

Aspectos destacados de la prueba BREAK-2

• Este brazo único abierto, el ensayo de fase II incluyó a 92 pacientes con melanoma metastásico BRAFV600E o BRAFV600K sin tratamiento previo con BRAF o MEK inhibidores.
• los primario El objetivo fue determinar la tasa de respuesta en pacientes con BRAFV600E, con objetivos secundarios que incluyeron la tasa de respuesta en pacientes con BRAFV600K, duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión (SSP), supervivencia general (SG), seguridad y tolerabilidad.
• Dabrafenib se dosificó a 150 mg dos veces al día administrados por vía oral.
• Las tasas de respuesta fueron impresionantes en los pacientes con BRAFV600E (7% de respuesta completa, 53% de respuesta parcial), pero menos en los pacientes con BRAFV600K (0% de respuesta completa, 13% de respuesta parcial).
• Una minoría de pacientes (16% BRAFV600E, 31% BRAFV600K) no pareció obtener ningún beneficio del tratamiento y tuvo progresivo enfermedad en la primera evaluación.
• La mediana de la SLP fue más prolongada (27 semanas en pacientes con BRAFV600E, 20 semanas en pacientes con BRAFV600K) que la informada para las quimioterapias estándar.
• Los eventos adversos fueron comunes, pero rara vez llevaron a una reducción de la dosis (14%) o suspensión (1%).
• Las toxicidades más frecuentes (que van del 15% al ​​33%) de cualquier grado fueron artralgia, hiperqueratosis, pirexia, fatiga, dolor de cabeza, náuseas y piel papilomas.
• Los eventos adversos graves ocurrieron en el 27% de los pacientes e incluyeron células cuadradas cutáneas carcinomas (9%), basalcarcinomas celulares (4%) y pirexia (3%).

Prueba BREAK-3

• Este ensayo de fase III reclutó a 250 pacientes con melanoma BRAFV600E en estadio IV o inoperable en estadio IIIC, sin tratamiento previo para la enfermedad avanzada (aparte de interleucina-2 en un paciente), y un estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
• El ensayo se llevó a cabo en un diseño abierto, aleatorizado 3: 1, con pacientes que recibieron dabrafenib 150 mg dos veces al día o dacarbazina (1000 mg / m2 cada 3 semanas, IV), con cruce a dabrafenib según la progresión de la enfermedad en aquellos que recibieron dacarbazina. .
• El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador.
• Los puntos finales secundarios incluyeron la SLP, según la evaluación de un comité de revisión independiente (IRC); supervivencia global (SG); tasa de respuesta objetiva por RECIST revisado (Criterios de evaluación de respuesta en Sólido Tumores) directrices (versión 1.1), según lo determinado por un investigador y un Comité de Revisión Independiente; SLP después del cruce de dacarbazina a dabrafenib; duración de la respuesta; calidad de vida; la seguridad; y tolerabilidad.
• El ensayo excluyó a pacientes con eyección anormal del ventrículo izquierdo. fracción o válvula cardíaca morfología (≥Grado 2), intervalo QT corregido ≥480 milisegundos en electrocardiograma, o una historia conocida de glucosa-deficiencia de fosfato deshidrogenasa.
• La mediana de duración del tratamiento fue de 4,9 meses para los pacientes tratados con debrafenib y de 2,8 meses para los pacientes tratados con dacarbazina. La población expuesta a dabrafenib fue 60% masculina, 99% blanca y tenía una mediana de edad de 53 años.
• Las toxicidades fueron similares a las observadas en los ensayos de fase inicial, siendo la más común la cutánea manifestaciones (hiperqueratosis, papilomas, de la palma-plantar eritrodisestesia), pirexia, fatiga, dolor de cabeza y artralgia.
• Se produjeron reducciones de dosis en el 28% de los pacientes y el 3% de los pacientes interrumpió permanentemente el tratamiento debido a la toxicidad.

BREAK-MB (cerebro metástasis) aspectos destacados de la prueba

• Este ensayo de fase II (BREAK-MB) incluyó a 172 pacientes con melanoma por mutación BRAF con al menos una metástasis cerebral
• Había dos cohortes: aquellas con metástasis cerebrales recién diagnosticadas (A) y aquellas que habían recibido tratamientos locales previos (B).
• La dosis de dabrafenib fue de 150 mg dos veces al día.
• Fue igualmente eficaz en ambas cohortes.
• Los efectos secundarios fueron similares a los de los ensayos BREAK-1, 2 y 3.

a: evaluado por el investigador intracraneal Tasa de respuesta