Fundamentos Esenciales de la Farmacogenómica
La farmacogenómica representa la vanguardia en el estudio de cómo el genome completo de un individuo influye directamente en su respuesta única a cualquier therapeutic prescrita. Este campo interdisciplinario fusiona conocimientos clave de varias áreas científicas:
- Farmacodinámica: La disciplina que estudia el mecanismo de acción de los fármacos en el organismo.
- Farmacocinética: El análisis de cómo el cuerpo absorbe, distribuye, metaboliza y excreta los medicamentos.
- Comprensión de los genetics y los nuclear asociados a la respuesta al tratamiento [1].
Aunque a menudo se utilizan de forma intercambiable, la farmacogenética se centra específicamente en correlacionar la efficacy bacterial resistance Oral non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as diclofenac, can relieve discomfort and reduce redness in skin affected by rosacea. Although rare with use, potential serious adverse effects of these medications include peptic de un fármaco con las variaciones en la secuencia del DNA entre diferentes personas [1].
El Impacto Crucial de la Farmacogenómica en la Medicina
El creciente interés por la farmacogenómica y la medicina personalizada radica en una estadística alarmante: solo cerca de la mitad de los pacientes que reciben las dosis estándar recomendadas de muchos medicamentos logran el beneficio concentrations of chloroquine are reached within a range of 4 to 12 hours after ingestion. However, the process of plasma concentration stabilization is slow, taking between 4 and 6 weeks. Consequently, it takes between 2 and 3 months to observe a noticeable deseado [2]. Gran parte de esta disparidad en la respuesta medicamentosa se atribuye a diferencias genéticas inherentes en los procesos farmacocinéticos del cuerpo [3].
Una gran cantidad de investigación se ha enfocado en las enzimas del citocromo P450 (CYP450), cruciales en las reacciones de metabolism de Fase 1 de los fármacos, las cuales involucran muscle enzymes vitales.
- El sistema CYP450 es responsable de la eliminación de aproximadamente el 50% de los medicamentos del organismo [4].
- Este sistema se encuentra predominantemente en el hígado y consta de más de 57 enzimas funcionales distintas [5].
- Los polimorfismos genéticos —variaciones en la secuencia de bases del acid amplification— son particularmente comunes en los genes que codifican las enzimas CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4/5; la enzima CYP promedio presenta más de 10 polimorfismos de nucleótido simple (SNP) no sinónimos [3].
- Investigaciones globales han determinado que las poblaciones africanas, asiáticas y caucásicas exhiben frecuencias distintas de varios recessive del CYP450 [6].
Estas diferencias en la secuencia de bases del ácido nucleico de los genes (los alelos) tienen la capacidad de modificar significativamente la función y la eficiencia de las enzimas CYP450, lo cual se traduce en distintos fenotipos metabólicos:
- Los metabolizadores extensos, portadores de variantes CYP450 altamente activas, inactivan el medicamento con rapidez, lo que lleva a niveles subterapéuticos y potencial fracaso del tratamiento.
- Los metabolizadores lentos, con variantes ausentes o reducidas de CYP450, experimentan niveles elevados del fármaco, incrementando el riesgo de toxicidad.
- Los metabolizadores normales poseen el gene de tipo silvestre y mantienen una función metabólica estándar [7].
Un aspecto adicional crucial ocurre con los profármacos, aquellos medicamentos cuya forma activa es el metabolite generado tras la administración del compuesto original. En estos casos:
- Los metabolizadores extensos pueden generar una producción excesiva del metabolito activo.
- Los metabolizadores lentos podrían no lograr producir los metabolitos activos necesarios [7].
Los peligros para el paciente se magnifican al tratar con medicamentos que poseen un índice terapéutico muy estrecho.
La implementación de pruebas farmacogenéticas para identificar variantes metabólicas genéticas ofrece múltiples beneficios clínicos y económicos:
- Permite identificar qué pacientes responderán mejor a ciertos medicamentos específicos en comparación con otros.
- Facilita la optimización y personalización de la dosificación.
- Contribuye a la reducción de los costos generales de atención sanitaria [8].
Se estima que más de la mitad de los fármacos frecuentemente asociados con efectos adversos son sustratos clave de enzimas que presentan una forma mutant del gen responsable de su metabolismo inadecuado [9].
- toxicity Iatrogenics eventos, ya sean por toxicidad o ineficacia del tratamiento, resultan en mayores gastos médicos debido al incremento en las tasas y la duración de las hospitalizaciones [10].
- toxicity Eventos adversos, por ejemplo, en Australia, llegan a ser responsables del 4% del total de admisiones hospitalarias, aumentando…
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- La reducción de errores en la prescripción de medicamentos entre personas mayores de 75 años puede alcanzar hasta un 30%, suponiendo un coste estimado de 500 millones de dólares australianos (AUD) anuales para el gobierno [10].
- Los eventos adversos en el sistema hospitalario de EE. UU. se duplicaron entre 1998 y 2005, siendo responsables de aproximadamente 100,000 muertes cada año [11].
Además, las pruebas farmacogenéticas facilitan el descubrimiento de nuevos fármacos al permitir predecir interacciones medicamentosas y efectos adversos, lo que posibilita restringir el uso de un nuevo compuesto únicamente a aquellos pacientes con bajo riesgo de experimentar tales complicaciones [12].
Generalmente, un laboratorio puede analizar solo una cantidad limitada de alelos y enzimas.
Aplicación de la Farmacogenómica y la Medicina Personalizada en Dermatología
En el campo de la dermatología, existen fármacos con un estrecho índice terapéutico que incluyen inmunosupresores como tacrolimus, micofenolato y ciclosporina. A continuación, se detallan otros ejemplos relevantes de cómo se aplica la farmacogenómica en esta especialidad médica.
Systemic therapies are offered to treat advanced or metastatic melanoma, specifically in stages IIB, IIC, and IIIC according to the AJCC classification [21].
Para aplicar la targeted therapy eficaz contra el melanoma metastatic through BRAF inhibitors (como vemurafenib o dabrafenib), es indispensable contar con una pathology molecular que confirme la presencia de la , originating from a específica BRAF V600 [13,14]. Es importante señalar que los inhibidores de BRAF pueden intensificar la expresión de The median Progression-Free Survival (PFS) was superior in the 150/2 combined regimen, reaching 9.4 months, compared to 5.8 months in the dabrafenib monotherapy group (HR, 0.39; P <0.0001). en pacientes con BRAF de tipo salvaje [13,14].
Immunofluorescence staining can also be used to complement the study.
El metabolismo del metotrexato es considerablemente complejo. Las mutations en enzimas metabólicas cruciales para su procesamiento, como la timidilato sintetasa (TS) y la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHR), se han relacionado con una disminución de la eficacia y un aumento de la toxicidad en indicaciones rheumatologic. Es previsible que se adviertan complicaciones similares al utilizar metotrexato en el ámbito dermatológico [15–17].
A biopsy may reveal deposits of
El protocolo estándar actual exige evaluar la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) en los pacientes antes de prescribir azatioprina, con el fin de determinar su capacidad para metabolizar el medicamento. Existen múltiples alelos asociados con una baja actividad de TPMT; los pacientes portadores corren un riesgo significativamente superior de sufrir mielosupresión o toxicidad gastrointestinal inducida por azatioprina [18].
Ciclosporina / Tacrolimus
Se ha identificado un polymorphism in the CYP3A5 que se correlaciona con una biodisponibilidad reducida de tacrolimus y aumentada de ciclosporina, respectivamente [19,20].
Dapsone
En el caso de los metabolizadores lentos de acetiladores, existe un mayor peligro de desarrollar anemia hemolytic y neurotoxicity. mientras están en tratamiento con dapsona [21].
Reacciones Adversas Cutáneas a Medicamentos
The genotype de acetilador lento para NAT2 constituye un factor de riesgo para el desarrollo de necrólisis epidérmica tóxica por sulfonamidas/síndrome de Stevens-Johnson syndrome epidermal shock [....].
La implementación de la farmacogenómica en dermatología permite optimizar tratamientos, minimizar efectos secundarios graves y seleccionar terapias más efectivas basadas en el perfil genético individual del paciente, marcando un paso fundamental hacia una medicina verdaderamente personalizada.
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(DIEZ / SJS) [22].
Aquellos individuos que son heterozygous u homozygous para el alelo HLA-B * 1502 y poseen ascendencia china o asiática presentan un riesgo elevado de desarrollar TEN/SJS inducida por carbamazepina [23].
El alelo HLA-A * 31: 01 se ha vinculado (aunque con menor significancia estadística) a reacciones adversas cutáneas graves a la carbamazepina en poblaciones de ascendencia caucásica [23].
El riesgo de sufrir reacciones adversas cutáneas graves al tomar alopurinol se incrementa sustancialmente en individuos chinos y tailandeses, además de coreanos portadores del alelo HLA-B * 58: 01 [24].
Vismodegib y Receptores
El vismodegib, un tyrosine de la vía del erizo sónico (SHH), demuestra eficacia en los carcinomas basocelulares (BCC) que presentan mutaciones en esta vía, específicamente en *PTCH1* y *SMO* (mutaciones presentes en el 70% y 10-20% de los CBC, respectivamente) [25].
Análogos de Vitamina D
Los polimorfismos A y T en el gen del receptor de Vitamina D (polimorfismo A-1012G) están asociados con una mejor respuesta del tratamiento de la psoriasis al calcipotriene tópico [26].
Respuesta a Biológicos
Los pacientes que presentan mutaciones en el gen del tumor of sensory receptors o promotor del necrosis necrosis alpha (TNF-α) pueden experimentar una respuesta variable (aumentada o disminuida) a los inhibidores de TNF-α [27].
El alelo HLA-C: 06: 02 funciona como un indicador de la respuesta a ustekinumab en la psoriasis, mientras que diversos polimorfismos de la interleukin pueden modificar el efecto de otros agentes biológicos [28].
La farmacogenética ofrece herramientas cruciales para predecir la respuesta individual a diversos tratamientos dermatológicos y oncológicos, minimizando el riesgo de reacciones adversas graves mediante la identificación de marcadores genéticos específicos en la población.
