Evidencia clave de ensayos clínicos sobre dupilumab

Introducción

Se han realizado tres estudios clínicos pivotales de fase 3 que evalúan dupilumab en el tratamiento de atópico dermatitis.

Dupilumab (Dupixent ™; Sanofi, París, Francia; Regeneron, Nueva York, EE. UU.) Ha mostrado resultados eficacia y un perfil de seguridad favorable en dos estudios fundamentales de fase 3 en monoterapia para la dermatitis atópica de moderada a grave, y en concomitante administración con actual corticosteroides.

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha otorgado a dupilumab una designación de terapia innovadora; La solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) para dupilumab fue aceptada recientemente para revisión prioritaria por la FDA con una fecha de acción prevista para el 29 de marzo de 2017.

Dupilumab inhibe la señalización de interleucina (IL) -4 e IL-13, dos llaves citocinas necesaria para la respuesta inmunitaria de tipo 2 (incluida la Th2), que se cree que es un factor importante en la dermatitis atópica.

Evidencia de la eficacia de dupilumab de los ensayos SOLO 1 y SOLO 2

• La aprobación de dupilumab por la FDA se basará en los resultados de eficacia y seguridad de tres estudios de fase 3 (SOLO 1 & 2 y CHRONOS) en el programa mundial LIBERTY de dermatitis atópica que incluyó a más de 2500 pacientes.
• El objetivo de los estudios fue evaluar dupilumab como monoterapia (SOLO 1 y SOLO 2) y en administración concomitante con corticosteroides tópicos (CHRONOS), en pacientes adultos con dermatitis atópica moderada a grave cuya enfermedad no se controla adecuadamente con terapias tópicas recetadas. .
• Los ensayos SOLO 1 y SOLO 2 fueron idénticos, multinacionales y doble ciego e incluyó a 671 y 708 adultos, respectivamente, con dermatitis atópica para quienes se administraron medicamentos tópicos contraindicado o no proporcionó suficiente controlar.
• Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1: 1: 1 para recibir, durante 16 semanas, subcutáneo dupilumab (300 mg) o placebo semanalmente o la misma dosis de dupilumab cada dos semanas alternando con placebo.
• Los pacientes presentaban enfermedad de moderada a grave, con una mediana 50% del área de superficie corporal (ASC) afectada por dermatitis atópica y una duración media de la enfermedad de 25 años.
• No se permitió el uso de agentes tópicos para la dermatitis atópica, excepto como terapia de rescate para síntomas no controlados.
• A base, los pacientes tenían una puntuación de la Evaluación Global del Investigador (IGA) de 3 o más y una Eczema Índice de área y gravedad (EASI) puntuación de 16 o más.
• los primario El criterio de valoración fue una puntuación clara o casi clara (0 o 1) en la Evaluación global del investigador (IGA) en la semana 16, acompañada de una reducción de al menos 2 puntos desde la línea de base. Un criterio de valoración secundario clave fue una mejora de al menos un 75% en el índice de gravedad y área del eccema (EASI-75), considerado un criterio de valoración coprimario por los reguladores de Japón y la Unión Europea.
• En SOLO 1, el resultado primario se logró en 85 pacientes (38%) que recibieron dupilumab en semanas alternas y en 83 (37%) que recibieron dupilumab semanalmente, en comparación con 23 (10%) que recibieron placebo (pag <0,001 para ambas comparaciones con placebo).
• Los resultados fueron similares en SOLO 2, con el resultado primario en 84 pacientes (36%) que recibieron dupilumab en semanas alternas y en 87 (36%) que recibieron dupilumab semanalmente, en comparación con 20 (8%) que recibieron placebo (pag <0,001 para ambas comparaciones).
• Además, en los dos ensayos, se informó una mejora desde el inicio hasta la semana 16 de al menos 75% en el índice de gravedad y área del eccema en un número significativamente mayor de pacientes que recibieron cada régimen de dupilumab que en los pacientes que recibieron placebo (pag <0,001 para todas las comparaciones).
• La Tabla 1 proporciona un resumen de la eficacia de dupilumab en los ensayos clínicos SOLO 1 y 2.

Tabla 1. Mejoras en la dermatitis atópica a las 16 semanas

• Dupilumab también se asoció con una mejora en los puntos finales clínicos secundarios, incluida la reducción en prurito y síntomas de ansiedad o depresión y mejora de la calidad de vida.
• La reducción en la intensidad diaria de la picazón informada por el paciente, medida por la calificación numérica de prurito Escala (NRS), fue un criterio de valoración secundario que se cumplió a las 2, 4 y 16 semanas.
• El NRS de Prurito varía de 0 (sin picazón) a 10 (la peor picazón imaginable).
• A las 16 semanas, para SOLO 1 y SOLO 2, respectivamente, el 41 y el 36 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas, y el 40 y 39 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg semanalmente, lograron una reducción de cuatro puntos o más. en su puntuación NRS en comparación con el 12 y el 10 por ciento con placebo (pag <0,001 para todos los regímenes y ensayos).
• Los participantes completaron la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS) al inicio del estudio y a las 16 semanas.
• En el total de HADS, los pacientes con placebo mejoraron 3,0 puntos en comparación con 5,2 puntos para ambos grupos de dupilumab en SOLO 1 (pag = 0,0006 dupilumab dos veces por semana, pag = 0,0003 dupilumab semanal).
• En SOLO 2, los pacientes con placebo mejoraron 0,8 puntos en comparación con 5,1 y 5,8 puntos en los grupos de dupilumab dos veces por semana y semanalmente, respectivamente (ambos pag <0,0001).
• Reacciones en el lugar de la inyección y conjuntivitis fueron más frecuentes en los grupos de dupilumab que en los de placebo.
• La línea de base mediana Dermatología La puntuación del Índice de calidad de vida fue de 15 en los dos ensayos paralelos. La proporción colectiva de pacientes que experimentaron al menos una mejora de 4 puntos, que se considera una respuesta clínicamente significativa, fue del 29,1% en control S, en comparación con el 68,6% en pacientes con dupilumab en semanas alternas y el 60,2% con dupilumab semanal.
• En conclusión, en dos ensayos de fase 3 de idéntico diseño en los que participaron pacientes con dermatitis atópica, dupilumab mejoró los signos y síntomas de la dermatitis atópica, incluidos el prurito, los síntomas de ansiedad y depresión y la calidad de vida, en comparación con placebo. Se necesitan ensayos de mayor duración para evaluar la efectividad y la seguridad a largo plazo del dupilumab.

Reacciones adversas: experiencia en ensayos clínicos

• Eventos adversos observado en> 5% de los pacientes que participan en ensayos clínicos clave de dupilumab se resumen en la tabla siguiente.

Seguimiento a largo plazo: evidencia de ensayos clínicos de CHRONOS

• Dupilumab usado con corticosteroides tópicos (TCS) fue superior al tratamiento con TCS solo en un ensayo de fase 3 a largo plazo (1 año) (LIBERTY AD CHRONOS) en pacientes con dermatitis atópica moderada a grave inadecuadamente controlada.
• Un total de 740 pacientes adultos con dermatitis atópica de moderada a grave se inscribieron en CHRONOS.
• Todos los pacientes fueron controlados inadecuadamente con medicamentos tópicos y fueron evaluados mediante la escala de Evaluación Global del Investigador (IGA) de 5 puntos, que va de 0 (claro) a 4 (grave); Los criterios de ingreso requerían una puntuación inicial de 3 o 4.
• Los pacientes también fueron evaluados utilizando el índice de severidad y área del eccema (EASI) y otras medidas.
• Todos los pacientes iniciaron el tratamiento diario con un TCS de potencia media o TCS de baja potencia en áreas del cuerpo donde el TCS de potencia media se considera inseguro.
• Los pacientes fueron aleatorizado de forma 3: 1: 3 en los siguientes grupos de tratamiento (todos en combinación con TCS): dupilumab 300 mg subcutáneamente una vez por semana (n = 319), dupilumab 300 mg por vía subcutánea cada dos semanas (n = 106) o placebo (n = 315).
• Este diseño permitió una potencia suficiente para los criterios de valoración de eficacia en ambos grupos de dupilumab al tiempo que aumentaba los datos de seguridad disponibles sobre el régimen de dosificación más frecuente.

Los resultados del criterio de valoración coprimario en la semana 16 fueron:

• El 39 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg semanalmente con TCS o dupilumab 300 mg cada dos semanas con TCS lograron aclarar o casi aclarar la piel lesiones (IGA 0 o 1), en comparación con el 12 por ciento de los pacientes que recibieron placebo con TCS (pag <0,0001).
• El 64 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg por semana con TCS y el 69 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas con TCS lograron EASI-75, una reducción del 75 por ciento en un índice que mide la gravedad del eccema, en comparación con el 23 por ciento de los pacientes. recibir placebo con TCS (pag <0,0001).

Los resultados del criterio de valoración coprimario en la semana 52 fueron:

• El 40 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg por semana con TCS y el 36 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas con TCS lograron la eliminación o casi la eliminación de las lesiones cutáneas (IGA 0 o 1), en comparación con el 12,5 por ciento de los pacientes. recibir placebo con TCS (pag <0,0001).
• El 64 por ciento de los pacientes que recibieron 300 mg semanales con TCS y el 65 por ciento de los pacientes que recibieron 300 mg cada dos semanas con TCS alcanzaron EASI-75, en comparación con el 22 por ciento con placebo con TCS (pag <0,0001).
• La tasa general de eventos adversos fue comparable entre los grupos de dupilumab con TCS (83 por ciento para el grupo de dosis semanal (qw) y 88% para el grupo de dosificación cada dos semanas (q2w)) y el grupo de placebo con TCS (84%).
• Los eventos adversos que se observó que tenían una tasa más alta con dupilumab incluyeron reacciones en el lugar de la inyección (20 (qw) y 16% (q2w) de dupilumab; 9% de placebo) y conjuntivitis (19 (qw) y 13 (q2w) por ciento de dupilumab; 8% placebo); El 22 por ciento de los pacientes que recibieron placebo y el 23 (qw) y el 28% (q2w) de los pacientes que recibieron dupilumab informaron antecedentes de conjuntivitis alérgica al ingresar al estudio.

Próximos pasos con dupilumab

• Dupilumab es un innovador fármaco en investigación de primera clase que ha demostrado una eficacia significativa y un perfil de seguridad favorable en dos estudios fundamentales de fase 3 en monoterapia para la dermatitis atópica de moderada a grave (SOLO 1 y SOLO 2) y en la administración concomitante con corticosteroides tópicos (CHRONOS).
• Hubo mejoras clínicamente significativas y significativas en la limpieza de la piel (puntuaciones IGA), la gravedad de la enfermedad (puntuaciones EASI), los síntomas (prurito NRS) y la calidad de vida relacionada con la salud.
• Las toxicidades identificadas fueron manejables y reversibles al suspender el tratamiento.
• Ensayos de mayor duración y ensayos que incluyan pacientes con enfermedad grave únicamente y que no sean elegibles para sistémico Se necesitan inmunosupresores para evaluar aún más la eficacia y seguridad de dupilumab.
• Según el fabricante, Regeneron, los estudios fundamentales de fase 3 de dupilumab en pediátrico La dermatitis atópica en niños de 6 meses a 17 años comenzará en 2017.