Wichtige Beweise aus klinischen Studien für Trametinib

Inhaltsverzeichnis

Einführung

Am 29. Mai 2013 hat die US Food and Drug Administration (FDA) Trametinib (MEKINIST™ Tabletten, GlaxoSmithKline, USA) als orale Einzelwirkstoffbehandlung für Patienten mit inoperabler Erkrankung zugelassen. Melanom (Melanom, das nicht operativ entfernt werden kann) oder metastatisch Melanom (Melanom, das sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat) mit BRAF V600E oder V600K Mutationen nachgewiesen durch einen von der FDA zugelassenen Test namens THxID™ – BRAF Assay von bioMérieux SA

Trametinib ist das vierte neue Krebs Zugelassenes Medikament, das eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Melanompatienten zeigt.

Es ist nicht angezeigt für die Behandlung von Patienten, die zuvor erhalten haben BRAF Inhibitor Therapie wie Dabrafenib oder Vemurafenib.

Nachweise aus klinischen Studien für Trametinib

Die FDA-Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Phase-III-METRIC-Studie.

METRIC Trial-Highlights

  • Die Zulassung von Trametinib basiert auf den Ergebnissen des öffnen, Internationale Phase-III-Studie METRIC.
  • 322 nicht resezierbar oder erwachsene Patienten mit metastasiertem Melanom mit einem BRAF V600E oder V600K Mutation, die nicht mehr als eine vorherige hatte Chemotherapie Behandlungsschema für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen und ohne BRAF oder MEK Inhibitor Behandlung, waren zufällig Trametinib oder Chemotherapie (Dacarbazin) im Verhältnis 2:1 erhalten.
  • Die Patienten erhielten einmal täglich 2 mg Trametinib oral (n = 214) oder eine Chemotherapie bestehend aus Dacarbazin 1.000 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen oder Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n = 108).
  • Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis die Krankheit fortschritt oder inakzeptabel war Toxizität.
  • Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei mit Trametinib behandelten Patienten im Vergleich zu einer Chemotherapie (Hazard Ratio [HR] = 0,47; [95% CI: 0,34; 0,65], p <0,0001).
  • das Median Das PFS betrug 4,8 Monate bei Patienten, die Trametinib einnahmen (95%-KI: 4,3, 4,9), verglichen mit 1,5 Monaten bei Chemotherapie (95%-KI: 1,4, 2,7).
  • Einundfünfzig Patienten (47%) wechselten bei Fortschreiten der Krankheit aus dem Chemotherapie-Arm, um Trametinib zu erhalten.

Das Üblichste Nebenwirkungen (größer oder gleich 10%) jeden Grades bei Patienten, die Trametinib erhielten, einschließlich:

  • Eruption (57%)
  • Durchfall (43%)
  • Lymphödem (Schwellung von Gesicht, Armen oder Beinen) (32%)
  • Dermatitis Akneiform (akneähnlicher Ausschlag) (19%)
  • Stomatitis (Entzündungen im Mund) (15%)
  • Hypertonie (neuer oder sich verschlechternder Bluthochdruck) (15%)
  • Bauchschmerzen (13%), Blutung (Blutungen) (13%)
  • trockene Haut (11%)
  • Juckreiz (Juckreiz) (10%)
  • Paronychie (ein Infektion) (10%).

Schlüssel Wirksamkeit Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.

Tabelle 1
Wirksamkeitsparameter Trematinib (n = 214) Chemotherapie (n = 108)
Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) 4,8 (95% Vertrauensintervall [KI]: 4,3, 4,9) 1,5 (95% CI: 1,4, 2,7)
Meistens Tumor Ansprechraten (%-Patienten) 22% (95% CI: 17, 28) 8% (95% CI: 4, 15)
Vollständiges Ansprechen, n (%) 4 (2%) 0
Teilantwort, n (%) 43 (20%) 9 (8%)
Mittlere Dauer des Ansprechens (Monate) 5,5 (95% CI: 4,1, 5,9) Nicht erreicht
Tabelle 2
Nebenwirkungen
(Anzahl Patienten)
Trematinib (n = 211) Chemotherapie (N = 99)
alle Noten Klasse 3 und 4 alle Noten Klasse 3 und 4
Haut und subkutan Gewebestörungen
Eruption 57 8 10 0
akneiforme Dermatitis 19 <1 1 0
Trockene Haut 11 0 0 0
Pruritus 10 2 1 0
Paronychie 10 0 1 0
Gastrointestinale Störungen
Durchfall 43 0 Sechszehn 2
Stomatitis 15 2 2 0
Bauchschmerzen 13 1 5 1
Gefäß Störungen
Lymphödem 32 1 4 0
Hypertonie 15 12 7 3
Blutung 13 <1 0 0

Nachweise aus klinischen Studien zur Wirksamkeit der Kombination von Dabrafenib und Trematinib

  • Da sowohl Dabrafenib als auch Trematinib auf die MAPK kann eine kombinierte Blockade eine erworbene Resistenz aufgrund einer Reaktivierung des MAPK-Signalwegs verhindern oder verzögern.
  • Die Kombination der beiden Medikamente kann auch die Toxizität jedes Medikaments reduzieren, wenn es einzeln gegeben wird (insbesondere Haut- Toxizität von Dabrafenib).
  • In einer Phase-II-Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert zu CombiDT mit einer Dosis von Dabrafenib 150 mg BID und Trametinib 1 mg täglich, CombiDT mit einer Dosis von Dabrafenib 150 mg BID und Trametinib 2 mg täglich (150/2), oder Dabrafenib-Monotherapie (150 mg zweimal täglich).
  • BRAF/MEK-Inhibitor-naive Melanompatienten berichteten eine 76%-Ansprechrate bei Patienten, die CombiDT in Dosis 150/2 erhielten, die signifikant höher war als bei Patienten, die eine Dabrafenib-Monotherapie erhielten (54%; p = 0,026).
  • Das mediane PFS von 9,4 Monaten war bei denjenigen, die CombiDT in der Dosis 150/2 erhielten, signifikant länger als in der Dabrafenib-Monotherapiegruppe (5,8 Monate; HR 0,39; P <0,0001).
  • Diese Ergebnisse sind besser als diejenigen, die in früheren Phase-III-Monotherapiestudien mit Dabrafenib und Trametinib berichtet wurden.
  • Die Toxizitäten bei dieser Kombination waren im Allgemeinen gering.
  • Insbesondere Hauttoxizitäten wie z Hyperkeratosekutan schuppig Zelle Karzinom, Keratoakanthom und Hautausschlag wurden signifikant reduziert, und es schien eine Reduzierung von Durchfall und Bluthochdruck (Trametinib-bedingte Toxizitäten) im Vergleich zu Trametinib-Monotherapie-Studien zu geben.
  • Die häufigste Toxizität war Fieber, das bei ungefähr 70%-Patienten (5%-Grad 3/4) der Patienten auftrat, die CombiDT in Dosis 150/2 erhielten, viel häufiger als die Dabrafenib-Monotherapie.
  • Derzeit laufen zwei Phase-III-Studien zu CombiDT, in denen CombiDT 150/2 mit Dabrafenib- und Vemurafenib-Monotherapien verglichen wird.
  • Die Ergebnisse dieser Studien könnten dazu führen, dass die BRAF-Inhibitor-Monotherapie durch eine Kombinationstherapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren als Erstlinienbehandlung des BRAFmut-Melanoms ersetzt wird.
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Wenn Sie nicht in Neuseeland ansässig sind, empfehlen wir Ihnen, sich bei Ihrer nationalen Arzneimittelzulassungsbehörde nach weiteren Informationen zu Arzneimitteln zu erkundigen (z Australian Therapeutic Products Administration und die US Food and Drug Administration) oder ein nationales oder staatlich genehmigtes Formular (z Neuseeland Form und Neuseeländische Form für Kinder und die Britische Nationalform und Britische nationale Kinderform).